ข้อมูล

ยาสามารถกระตุ้นกลไกการดื้อยาในเนื้องอกได้หรือไม่?

ยาสามารถกระตุ้นกลไกการดื้อยาในเนื้องอกได้หรือไม่?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ตัวอย่างเช่น ยาที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีนที่กำหนดสามารถกระตุ้นการแสดงออกของโปรตีนนั้นมากเกินไปหรือเพิ่มจำนวนสำเนาของยีนที่กำหนดรหัสโปรตีนนั้นได้หรือไม่

ฉันสงสัยอย่างยิ่งว่าการดื้อยาต้านจุลชีพเกิดขึ้นเนื่องจากการคัดเลือกโดยธรรมชาติเพียงอย่างเดียว แต่ฉันสงสัยว่ามีตัวอย่างที่ชี้ให้เห็นเป็นอย่างอื่นหรือไม่


ใช่.

มีงานวิจัยมากมายเกี่ยวกับวิวัฒนาการของมะเร็ง และขณะนี้หลายประเทศมีโปรแกรมการจัดลำดับจีโนมสำหรับ "เภสัชพันธุศาสตร์" เช่น Genomics England โดยเฉพาะเพื่อดูว่ามะเร็งชนิดใดมีแนวโน้มที่จะพัฒนาความต้านทานต่อยาชนิดใด

รายละเอียดเล็ก ๆ ประการหนึ่งคือการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นก่อนการรักษาในกลุ่มย่อยของประชากรมะเร็ง - ซึ่งเกิดขึ้นกับวิวัฒนาการตามปกติ การกลายพันธุ์นั้นเป็นกลางสำหรับความเหมาะสมของมะเร็งมาก่อน แต่จะเป็นประโยชน์ระหว่างการรักษา


กลไกการดื้อยาที่เกิดจากด็อกโซรูบิซินและการเติบโตของเนื้องอกที่ดื้อยาในแบบจำลองมะเร็งเต้านมหนู

ปัจจุบัน Doxorubicin เป็นยาเคมีบำบัดที่มีประสิทธิภาพสูงสุดที่ใช้ในการรักษามะเร็งเต้านม อย่างไรก็ตาม มีการแสดงให้เห็นว่า doxorubicin สามารถกระตุ้นการดื้อยาได้ ส่งผลให้ผู้ป่วยมีการพยากรณ์โรคและการรอดชีวิตที่ไม่ดี การศึกษารายงานว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณสามารถส่งเสริมการดื้อยาผ่านการชักนำให้เกิดการเพิ่มจำนวน ความก้าวหน้าของวัฏจักรเซลล์ และการป้องกันการตายของเซลล์ จุดประสงค์ของการศึกษานี้คือเพื่อตรวจสอบผลของ doxorubicin ต่อการส่งสัญญาณอะพอพโทซิส, autophagy, mitogen-activated protein kinase (MAPK)- และ phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/เส้นทางการส่งสัญญาณ Akt การควบคุมวัฏจักรของเซลล์ และสารควบคุมของ กระบวนการ epithelial-mesenchymal Transition (EMT) ในเนื้องอกมะเร็งเต้านมในหนู

วิธีการ

แบบจำลองหนูเมาส์ที่มีเนื้องอกถูกสร้างขึ้นโดยการฉีดเซลล์มะเร็งเต้านม E0771 ของหนู แขวนลอยในสารละลายเกลือของ Hank และเมทริกซ์เมมเบรนของ Corning® Matrigel® Basement ลงในหนูเมาส์ C57BL/6 เพศเมีย หนู 47 ตัวถูกสุ่มแยกออกเป็นสามกลุ่ม ได้แก่ กลุ่มควบคุมเนื้องอก (ได้รับสารละลายเกลือของ Hank), โดโซรูบิซินขนาดต่ำ (ได้รับโดโซรูบิซินทั้งหมด 6 มก./มล.) และโดโซรูบิซินขนาดสูง (ได้รับโดโซรูบิซินทั้งหมด 15 มก./มล.) . อย่างไรก็ตาม อัตราการเติบโตของเนื้องอกสูงขึ้นในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย doxorubicin เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการรักษา ดังนั้นเราจึงเปรียบเทียบระดับการแสดงออกของเครื่องหมายที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์และวิถีการส่งสัญญาณการอยู่รอด โดยใช้วิธีการซับแบบตะวันตกและอิมมูโนฮิสโตเคมีที่มีฟลูออเรสเซนส์เป็นหลัก

ผลลัพธ์

Doxorubicin ไม่สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ได้โดยใช้กระบวนการ apoptosis หรือ autophagy และการหยุดวงจรของเซลล์ ซึ่งบ่งชี้ถึงการเกิดการดื้อยาและการเพิ่มจำนวนที่ไม่สามารถควบคุมได้ การเปิดใช้งานเส้นทางไคเนสที่ควบคุมด้วยสัญญาณ MAPK/นอกเซลล์ (ERK) มีส่วนทำให้เกิดการดื้อยาที่สังเกตพบในหนูที่ได้รับการรักษา ในขณะที่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญกับเส้นทาง PI3K/Akt และเส้นทาง MAPK อื่นๆ การเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญยังสังเกตพบในวัฏจักรเซลล์ p21 และโปรตีนบำรุงรักษามินิโครโมโซมการจำลองดีเอ็นเอ 2 ไม่พบการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในเครื่องหมาย EMT หลังการรักษา doxorubicin

บทสรุป

ผลลัพธ์ของเราแนะนำว่าการดื้อยาที่เกิดจาก doxorubicin และการเติบโตของเนื้องอกสามารถเกิดขึ้นได้ผ่านบทบาทการปรับตัวของวิถี MAPK/ERK ในความพยายามที่จะปกป้องเซลล์เนื้องอก การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพของ doxorubicin สามารถปรับปรุงได้โดยการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ ERK และด้วยเหตุนี้จึงสามารถเอาชนะความล้มเหลวในการรักษาได้


การดื้อยาในมะเร็ง: กลไกและกลยุทธ์ในการแก้ปัญหา

การดื้อยาที่พัฒนาขึ้นไปสู่การรักษาแบบเดิมเป็นหนึ่งในสาเหตุสำคัญของความล้มเหลวของเคมีบำบัดในมะเร็ง กลไกพื้นฐานต่างๆ สำหรับการพัฒนาการดื้อยาในเนื้องอก ได้แก่ ความแตกต่างของเนื้องอก การเปลี่ยนแปลงระดับเซลล์บางอย่าง ปัจจัยทางพันธุกรรม และกลไกใหม่อื่นๆ ที่ได้รับการเน้นย้ำในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ในสถานการณ์ปัจจุบัน นักวิจัยต้องให้ความสำคัญกับกลไกใหม่ๆ เหล่านี้และกลยุทธ์ในการแก้ปัญหา โมเลกุลขนาดเล็ก เปปไทด์ และนาโนบำบัดได้เกิดขึ้นเพื่อเอาชนะการดื้อยาในมะเร็ง ระบบการนำส่งยาที่มีมอยอิตีการกำหนดเป้าหมายปรับปรุงความจำเพาะของตำแหน่ง เอนโดไซโทซิสที่อาศัยรีเซพเตอร์ และเพิ่มความเข้มข้นของยาภายในเซลล์ ดังนั้น จึงลดการดื้อยาและปรับปรุงประสิทธิภาพในการรักษาของยาเหล่านั้น วิธีการรักษาเหล่านี้ทำงานโดยการปรับวิถีทางต่างๆ ที่รับผิดชอบต่อการดื้อยา การทบทวนนี้มุ่งเน้นไปที่กลไกต่างๆ ของการดื้อยาและความก้าวหน้าล่าสุดในแนวทางการรักษาเพื่อปรับปรุงความไวและประสิทธิผลของเคมีบำบัด

บทคัดย่อกราฟิก

นี่คือตัวอย่างเนื้อหาการสมัครสมาชิก เข้าถึงผ่านสถาบันของคุณ


กลไกการดื้อยาของมะเร็ง

เชิงนามธรรมการออกแบบเคมีบำบัดสำหรับมะเร็งมีความซับซ้อนมากขึ้น แต่ยังไม่มีการรักษามะเร็งที่ได้ผล 100% ในการต่อต้านมะเร็งที่แพร่กระจาย การดื้อต่อการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งเป็นผลมาจากปัจจัยหลายประการ รวมถึงความผันแปรของผู้ป่วยแต่ละราย และความแตกต่างทางพันธุกรรมของเซลล์โซมาติกในเนื้องอก แม้กระทั่งจากเนื้อเยื่อต้นกำเนิดเดียวกัน การดื้อยามักเกิดขึ้นจากมะเร็ง แต่เมื่อการรักษามีประสิทธิภาพมากขึ้น การดื้อยาก็กลายเป็นเรื่องปกติ สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดสำหรับการได้รับความต้านทานต่อยาต้านมะเร็งในวงกว้างคือการแสดงออกของสารขนส่งที่ขึ้นกับพลังงานอย่างน้อยหนึ่งตัวที่ตรวจจับและขับยาต้านมะเร็งออกจากเซลล์ แต่มีกลไกการดื้อยาอื่นๆ รวมถึงความรู้สึกไวต่อการตายของเซลล์ที่เกิดจากยาและการเหนี่ยวนำของยา -กลไกการล้างพิษอาจมีบทบาทสำคัญในการดื้อยาต้านมะเร็งที่ได้รับ การศึกษากลไกการดื้อยารักษามะเร็งได้ให้ข้อมูลสำคัญเกี่ยวกับวิธีการหลีกเลี่ยงความต้านทานนี้ เพื่อปรับปรุงเคมีบำบัดมะเร็ง และมีผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยาที่ใช้กันทั่วไปหลายชนิด


การบำบัดด้วยการกีดกันแอนโดรเจน

Karantanos T. , ข้าวโพด P.G. , Thompson T.C. พ.ศ. 2556 ความก้าวหน้าของมะเร็งต่อมลูกหมากหลังการบำบัดด้วยการกีดกันแอนโดรเจน: กลไกของการดื้อต่อต่อมลูกหมากและวิธีการรักษาแบบใหม่ เนื้องอก. 32, 5501–5511.

Wong Y.N. , Ferraldeschi R. , Attard G. , de Bono J. 2014. วิวัฒนาการของตัวรับแอนโดรเจนที่กำหนดเป้าหมายการบำบัดสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูง แนท. รายได้ คลิน. ออนโคล. 11, 365–376.

Zobniw C.M. , Causebrook A. , Fong M.K. 2014. การใช้ทางคลินิกของ abiraterone ในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการแพร่กระจายของมะเร็งในระยะลุกลาม ความละเอียด ตัวแทน Urol. 6, 97–105.

El-Amm J. , Patel N. , Freeman A. , Aragon-Ching J.B. 2013. มะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการแพร่กระจายของมะเร็ง: การทบทวนที่สำคัญของ enzalutamide คลินิก เมดิ. Insights Oncol. 7, 235–245.

Brasso K. , Thomsen FB, Schrader AJ, Schmid SC, Lorente D. , Retz M. , Merseburger AS, von Klot CA, Boegemann M. , de Bono J. 2014 กิจกรรมต้านมะเร็งของ Enzalutamide ต่อมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการแพร่กระจายของมะเร็งได้ก่อนหน้านี้ ด้วย docetaxel และ abiraterone: การวิเคราะห์แบบหลายศูนย์ ยูโร Urol. pii S03022838(14)00680-0 ดอย 10.1016/j.eururo.2014.07.028

Sharifi N. 2012. เส้นทาง 5alpha-androstanedione สู่ dihydrotestosterone ในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการตอน เจ. อินเวสติก. เมด. 60, 504–507.

Chang K.H. , Li R. , Papari-Zareei M. , Watumull L. , Zhao Y.D. , Auchus R.J. , Sharifi N. 2011. การสังเคราะห์ไดไฮโดรเทสโทสเตอโรนข้ามฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนเพื่อขับมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการตัดอัณฑะ Proc. นัท อเคด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา. 108, 13728–13733.

Thomas L.N. , Douglas R.C. , Rittmaster R.S. และ C.K. 2552. การแสดงออกมากเกินไปของ 5 alpha-reductase type 1 จะเพิ่มความไวของเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากให้มีความเข้มข้นต่ำของฮอร์โมนเพศชาย ต่อมลูกหมาก. 69, 595–602.

Montgomery R.B. , Mostaghel E.A. , Vessella R. , Hess D.L. , Kalhorn T.F. , Higano C.S. , True L.D. , Nelson P.S. 2551. การบำรุงรักษาแอนโดรเจนในเนื้องอกในมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจาย: กลไกสำหรับการเจริญเติบโตของเนื้องอกที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะ ต้านมะเร็ง. 68, 4447–4454.

Stanbrough M. , Bubley G.J. , Ross K. , Golub T.R. , Rubin M.A. , Penning T.M. , Febbo P.G. , Balk S.P. 2006 การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนที่เปลี่ยนแอนโดรเจนต่อมหมวกไตเป็นฮอร์โมนเพศชายในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ไม่ขึ้นกับแอนโดรเจน ต้านมะเร็ง. 66, 2815–2825.

Koh E. , Noda T. , Kanaya J. , Namiki M. 2002. การแสดงออกที่แตกต่างกันของยีน isozyme 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase ในมะเร็งต่อมลูกหมากและเนื้อเยื่อที่ไม่เป็นมะเร็ง ต่อมลูกหมาก. 53, 154–159.

Knuuttila M. , Yatkin E. , Kallio J. , Savolainen S. , Laajala TD, Aittokallio T. , Oksala R. , Hakkinen M. , Keski-Rahkonen P. , Auriola S. , Poutanen M. , Makela S. 2014 การตัดอัณฑะกระตุ้นการควบคุมของการสังเคราะห์แอนโดรเจนภายในเนื้องอกและการแสดงออกของตัวรับแอนโดรเจนในแบบจำลองการปลูกถ่ายวิวิธพันธุ์มะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์ VCaP แบบออร์โธโทปิก เป็น. เจ. ปทุม. 184, 2163–2173.

Urbanucci A. , Sahu B. , Seppala J. , Larjo A. , Latonen LM, Waltering KK, Tammela TL, Vessella RL, Lahdesmaki H. , Janne OA, Visakorpi T. 2012 การแสดงออกที่มากเกินไปของตัวรับแอนโดรเจนช่วยเพิ่มความผูกพันของตัวรับ ให้กับโครมาตินในมะเร็งต่อมลูกหมาก เนื้องอก. 31, 2153–2163.

Bubendorf L. , Kononen J. , Koivisto P. , Schraml P. , Moch H. , Gasser TC, Willi N. , Mihatsch MJ, Sauter G. , Kallioniemi OP 1999. การสำรวจการขยายยีนระหว่างความก้าวหน้าของมะเร็งต่อมลูกหมากโดยการเรืองแสงสูงตลอดใน การผสมพันธุ์แบบแหล่งกำเนิดบนไมโครอาร์เรย์เนื้อเยื่อ ต้านมะเร็ง. 59, 803–806.

Dillard P.R. , Lin M.F. , Khan S.A. 2008. เซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากที่ไม่ขึ้นกับแอนโดรเจนได้รับศักยภาพของสเตียรอยด์ที่สมบูรณ์ในการสังเคราะห์ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนจากคอเลสเตอรอล มล. เซลล์ Endocrinol. 295, 115–120.

Locke J.A. , Guns E.S. , Lubik A.A. , Adomat H.H. , Hendy S.C. , Wood C.A. , Ettinger S.L. , Gleave M.E. , Nelson C.C. 2551 ระดับแอนโดรเจนเพิ่มขึ้นโดยการสร้างสเตียรอยด์ในเนื้องอกระหว่างความก้าวหน้าของมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะ ต้านมะเร็ง. 68, 6407–6415.

Locke J.A. , Nelson C.C. , Adomat H.H. , Hendy S.C. , Gleave M.E. , Guns E.S. พ.ศ. 2552 สารยับยั้งการสร้างสเตียรอยด์เปลี่ยนแปลงแต่ไม่ขจัดกลไกการสังเคราะห์แอนโดรเจนระหว่างการพัฒนาไปสู่การต้านทานการตัดอัณฑะในการปลูกถ่ายต่อมลูกหมาก LNCaP เจ. สเตียรอยด์ไบโอเคมี. มล. ไบโอล. 115, 126–136.

Wright J.L. , Kwon E.M. , Ostrander E.A. , Montgomery R.B. , Lin D.W. , Vessella R. , Stanford J.L. , Mostaghel E.A. พ.ศ. 2554 การแสดงออกของยีนขนส่ง SLCO ในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะ และผลกระทบของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมใน SLCO1B3 และ SLCO2B1 ต่อผลลัพธ์ของมะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งระบาด. ไบโอมาร์คเกอร์. 20, 619–627.

Egan A. , Dong Y. , Zhang H. , Qi Y. , Balk S.P. , Sartor O. 2014 มะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการตอน: การตอบสนองแบบปรับได้ในแกนแอนโดรเจน รักษามะเร็ง. Rev. 40, 426–433.

Mostaghel E.A. , Marck B.T. , Plymate S.R. , Vessella R.L. , Balk S. , Matsumoto A.M. , Nelson P.S. , Montgomery R.B. 2011. ความต้านทานต่อการยับยั้ง CYP17A1 ด้วย abiraterone ในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการตอน: การเหนี่ยวนำของสเตียรอยด์เจเนซิสและแอนโดรเจนที่แปรผัน คลินิก ต้านมะเร็ง. 17, 5913–5925.

Yin L. , Hu Q. 2014. สารยับยั้ง CYP17: Abiraterone, C17,20-lyase inhibitors และสารตั้งเป้าหมายหลายตัว แนท. รายได้ Urol. 11, 32–42.

Yuan X. , Cai C. , Chen S. , Yu Z. , Balk S.P. 2014. ตัวรับแอนโดรเจนทำหน้าที่ในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการตัดอัณฑะและกลไกของการดื้อต่อสารใหม่ที่กำหนดเป้าหมายแกนแอนโดรเจน เนื้องอก. 33, 2815–2825.

Dehm S.M. , Schmidt L.J. , Heemers H.V. , Vessella R.L. , Tindall D.J. พ.ศ. 2551 การประกบกันของตัวรับแอนโดรเจนแบบใหม่ทำให้เกิดตัวรับแอนโดรเจนที่เป็นส่วนประกอบซึ่งทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการต่อต้านการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก ต้านมะเร็ง. 68, 5469–5477.

Hu R. , Dunn TA, Wei S. , Isharwal S. , Veltri RW, Humphreys E. , Han M. , Partin AW, Vessella RL, Isaacs WB, Bova GS, Luo J. 2009. ตัวแปรรับแอนโดรเจนอิสระลิแกนด์ จากการประกบของ exons ที่คลุมเครือหมายถึงมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อฮอร์โมน ต้านมะเร็ง. 69, 16–22.

Sun S. , Sprenger C.C. , Vessella R.L. , Haugk K. , Soriano K. , Mostaghel E.A. , Page S.T. , Coleman I.M. , Nguyen H.M. , Sun H. , Nelson P.S. , Plymate S.R. 2010. การดื้อต่อการตัดอัณฑะในมะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์นั้นเกิดจากการเปลี่ยนแปลงการประกบตัวรับแอนโดรเจนที่เกิดขึ้นบ่อยครั้ง เจ. คลิน. ลงทุน. 120, 2715–2730.

Zhang X. , Morrissey C. , Sun S. , Ketchandji M. , Nelson P.S. , True L.D. , Vakar-Lopez F. , Vessella R.L. , Plymate S.R. พ.ศ. 2554 ตัวแปรของตัวรับแอนโดรเจนเกิดขึ้นบ่อยครั้งในการแพร่กระจายของมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะ PLOS ONE. 6, e27970.

Guo Z. , Yang X. , Sun F. , Jiang R. , Linn DE, Chen H. , Kong X. , Melamed J. , Tepper CG , Kung HJ , Brodie AM, Edwards J. , Qiu Y. 2009. ตัวแปรประกบตัวรับแอนโดรเจนใหม่ถูกควบคุมขึ้นระหว่างความก้าวหน้าของมะเร็งต่อมลูกหมาก และส่งเสริมการเจริญเติบโตต้านทานการพร่องของแอนโดรเจน ต้านมะเร็ง. 69, 2305–2313.

Lu C. , Luo J. 2013. การถอดรหัสตัวแปรประกบตัวรับแอนโดรเจน แปล แอนดรอล Urol. 2, 178–186.

Krause W.C. , Shafi A.A. , Nakka M. , Weigel N.L. 2014. ตัวรับแอนโดรเจนและตัวแปรต่อของมัน AR-V7 ควบคุมยีนที่ไวต่อ FOXA1 ในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก LNCaP ที่แตกต่างกัน อินเตอร์ เจ. ไบโอเคม. เซลล์ไบโอล. 54, 49–59.

Li Y. , Alsagabi M. , Fan D. , Bova G.S. , Tewfik A.H. , Dehm S.M. พ.ศ. 2554 การจัดเรียงตัวภายในและการเปลี่ยนแปลงการประกบ RNA ของตัวรับแอนโดรเจนในรูปแบบเซลล์ของความก้าวหน้าของมะเร็งต่อมลูกหมาก ต้านมะเร็ง. 71, 2108–2117.

Antonarakis ES, Lu C. , Wang H. , Luber B. , Nakazawa M. , Roeser JC, Chen Y. , Mohammad TA, Fedor HL, Lotan TL, Zheng Q. , De Marzo AM, Isaacs JT, Isaacs WB, Nadal R. , Paller CJ, Denmeade SR, Carducci MA, Eisenberger MA, Luo J. 2014. AR-V7 และความต้านทานต่อ enzalutamide และ abiraterone ในมะเร็งต่อมลูกหมาก น. อังกฤษ. เจ เมด. 371, 1028–1038.

Cao B. , Qi Y. , Zhang G. , Xu D. , Zhan Y. , Alvarez X. , Guo Z. , Fu X. , Plymate SR, Sartor O. , Zhang H. , Dong Y. 2014. ตัวรับแอนโดรเจน ตัวแปรต่อที่กระตุ้นตัวรับความยาวเต็มที่ในการต่อต้านการรักษาที่เน้นแอนโดรเจนเป็นสื่อกลาง Oncotarget. 5, 1646–1656.

Watson P.A. , Chen Y.F. , Balbas M.D. , Wongvipat J. , Socci N.D. , Viale A. , Kim K. , Sawyers C.L. 2010. การต่อประกบตัวรับแอนโดรเจนที่ออกฤทธิ์เป็นส่วนประกอบซึ่งแสดงออกในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการตัดอัณฑะต้องการตัวรับแอนโดรเจนแบบเต็มความยาว Proc. นัท อเคด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา. 107, 16759–16765.

Reid J. , Betney R. , Watt K. , McEwan I.J. พ.ศ. 2546 โดเมนทรานส์แอคติเวชันของตัวรับแอนโดรเจน: ความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างของโปรตีนและปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนกับโปรตีน ไบโอเคมี. ซ. ทรานส์. 31 (5), 1042–1046.

Lallous N. , Dalal K. , Cherkasov A. , Rennie P.S. 2013. กำหนดเป้าหมายไปยังตำแหน่งอื่นบนตัวรับแอนโดรเจนเพื่อรักษามะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการทำหมัน อินเตอร์ เจ โมล. วิทยาศาสตร์. 14, 12496–12519.

Andersen RJ, Mawji NR, Wang J. , Wang G. , Haile S. , Myung JK, Watt K. , Tam T. , Yang YC, Banuelos CA, Williams DE, McEwan IJ, Wang Y. , Sadar MD 2010. การถดถอย ของมะเร็งต่อมลูกหมากแบบ castrate-recurrent โดยตัวยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของโดเมนปลายอะมิโนของตัวรับแอนโดรเจน เซลล์มะเร็ง. 17, 535–546.

Myung JK, Banuelos CA, Fernandez JG, MawjiN.R. , Wang J. , Tien AH, Yang YC, Tavakoli I. , Haile S. , Watt K. , McEwan IJ, Plymate S. , Andersen RJ, Sadar MD 2013 แอนโดรเจนรีเซพเตอร์ N-terminal domain antagonist สำหรับการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก เจ. คลิน. ลงทุน. 123, 2948–2960.

Marcelli M. , Ittmann M. , Mariani S. , Sutherland R. , Nigam R. , Murthy L. , Zhao Y. , DiConcini D. , Puxeddu E. , Esen A. , Eastham J. , Weigel N.L. , Lamb D.J. 2000. การกลายพันธุ์ของตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมาก ต้านมะเร็ง. 60, 944–949.

Taplin M.E. , Bubley G.J. , Shuster T.D. , Frantz M.E. , Spooner A.E. , Ogata G.K. , Keer H.N. , Balk S.P. 1995 การกลายพันธุ์ของยีนตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ไม่ขึ้นกับแอนโดรเจนในระยะแพร่กระจาย น. อังกฤษ. เจ เมด. 332, 1393–1398.

Shi X.B. , Ma A.H. , Xia L. , Kung H.J. , de Vere White R.W. 2002 การวิเคราะห์หน้าที่ของตัวรับแอนโดรเจนกลายพันธุ์ 44 ตัวจากมะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์ ต้านมะเร็ง. 62, 1496–1502.

Buchanan G. , Yang M. , Cheong A. , Harris JM, Irvine RA, Lambert PF, Moore NL, Raynor M. , Neufing PJ, Coetzee GA, Tilley WD 2004. ผลกระทบทางโครงสร้างและหน้าที่ของการแปรผันของทางเดินกลูตามีนในตัวรับแอนโดรเจน . ฮึ่ม มล. Genet. 13, 1677–1692.

Veldscholte J. , Berrevoets CA, Ris-Stalpers C. , Kuiper GG, Jenster G. , Trapman J. , Brinkmann AO, Mulder E. 1992 ตัวรับแอนโดรเจนในเซลล์ LNCaP มีการกลายพันธุ์ในโดเมนการจับลิแกนด์ซึ่งส่งผลต่อการจับสเตียรอยด์ ลักษณะและการตอบสนองต่อสารต้านแอนโดรเจน เจ. สเตียรอยด์ไบโอเคมี. มล. ไบโอล. 41, 665–669.

Matias PM, Donner P. , Coelho R. , Thomaz M. , Peixoto C. , Macedo S. , Otto N. , Joschko S. , Scholz P. , Wegg A. , Basler S. , Schafer M. , Egner U. , Carrondo MA 2000. หลักฐานโครงสร้างสำหรับความจำเพาะของลิแกนด์ในโดเมนการจับของตัวรับแอนโดรเจนของมนุษย์. ผลกระทบต่อการกลายพันธุ์ของยีนที่ทำให้เกิดโรค เจ. ไบโอล. เคมี. 275, 26164–26171.

Taplin M.E. , Rajeshkumar B. , Halabi S. , Werner C.P. , Woda B.A. , Picus J. , Stadler W. , Hayes D.F. , Kantoff P.W. , Vogelzang N.J. , Small E.J. 2546. การกลายพันธุ์ของตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ไม่ขึ้นกับแอนโดรเจน: การศึกษามะเร็งและมะเร็งเม็ดเลือดขาวกลุ่ม B 9663 เจ. คลิน. ออนโคล. 21, 2673–2678.

Taplin M.E. , Bubley G.J. , Ko Y.J. , Small E.J. , Upton M. , Rajeshkumar B. , Balk S.P. 1999. การคัดเลือกสำหรับการกลายพันธุ์ของตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมากที่รักษาด้วยแอนโดรเจนคู่อริ ต้านมะเร็ง. 59, 2511–2515.

Bohl C.E. , Gao W. , Miller D.D. , Bell C.E. , Dalton J.T. 2548 พื้นฐานโครงสร้างสำหรับการเป็นปรปักษ์กันและความต้านทานของไบคาลูตาไมด์ในมะเร็งต่อมลูกหมาก Proc. นัท อเคด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา. 102, 6201–6206.

Sartor A.O. , Tangen C.M. , Hussain M.H. , Eisenberger M.A. , Parab M. , Fontana J.A. , Chapman R.A. , Mills G.M. , Raghavan D. , Crawford E.D. 2008. การถอนยาต้านแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมากชนิด castrate-refractory: A Southwest Oncology Group trial (SWOG 9426) มะเร็ง. 112, 2393–2400.

Rodriguez-Vida A. , Bianchini D. , Van Hemelrijck M. , Hughes S. , Malik Z. , Powles T. , Bahl A. , Rudman S. , Payne H. , de Bono J. , Chowdhury S. 2014. คือ มีกลุ่มอาการถอน antiandrogen กับ enzalutamide หรือไม่? BJU Int. 115, 373–380.

Brooke G.N. , Parker M.G. , Bevan C.L. 2551 กลไกของการกระตุ้นตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูง: การคัดเลือกตัวกระตุ้นร่วมที่แตกต่างกันและการแสดงออกของยีน เนื้องอก. 27, 2941–2950.

ดัฟฟ์ เจ., แมคอีแวน ไอ.เจ. 2005. การกลายพันธุ์ของฮิสทิดีน 874 ในโดเมนการจับลิแกนด์ของตัวรับแอนโดรเจนทำให้เกิดการกระตุ้นลิแกนด์ที่หลากหลายและการเปลี่ยนแปลงอันตรกิริยาของโคแอคติเวเตอร์ p160 มล. ต่อมไร้ท่อ. 19, 2943–2954.

Menzies A.M. , Long G.V. , Murali R. 2012 Dabrafenib และศักยภาพในการรักษามะเร็งผิวหนังระยะลุกลาม ยาเดส เดเวล เธอ. 6, 391–405.

Banaszynski M. , Kolesar J.M. 2013. Vemurafenib และ ipilimumab: ตัวแทนใหม่สำหรับมะเร็งผิวหนังระยะลุกลาม เป็น. เจ. ระบบสุขภาพ. Pharm. 70, 1205–1210.

Balbas M.D. , Evans M.J. , Hosfield D.J. , Wongvipat J. , Arora V.K. , Watson P.A. , Chen Y. , Greene G.L. , Shen Y. , Sawyers C.L. 2013. การเอาชนะการต่อต้านการกลายพันธุ์ของสารต้านแอนโดรเจนด้วยการออกแบบยาที่มีเหตุผล eLife. 2, e00499.

Gioeli D. , Paschal BM 2555. การดัดแปลงหลังการแปลของตัวรับแอนโดรเจน. มล. เซลล์. ต่อมไร้ท่อ. 352, 70–78.

Mahajan N.P. , Liu Y. , Majumder S. , Warren M.R. , Parker C.E. , Mohler J.L. , Earp H.S. , Whang Y.E. 2550. ไคเนส Ack1 ที่เกี่ยวข้องกับ Cdc42 ที่เปิดใช้งานช่วยส่งเสริมความก้าวหน้าของมะเร็งต่อมลูกหมากผ่านไทโรซีนฟอสโฟรีเลชั่นที่รับแอนโดรเจน Proc. นัท อเคด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา. 104, 8438–8443.

Guo Z., Dai B., Jiang T., Xu K., Xie Y., Kim O., Nesheiwat I., Kong X., Melamed J., Handratta VD, Njar VC, Brodie AM, Yu LR, Veenstra TD , Chen H. , Qiu Y. 2549. ระเบียบกิจกรรมตัวรับแอนโดรเจนโดยไทโรซีนฟอสโฟรีเลชั่น. เซลล์มะเร็ง. 10, 309–319.

Chen S. , Xu Y. , Yuan X. , Bubley G.J. , Balk S.P. 2006. ฟอสโฟรีเลชั่นของตัวรับแอนโดรเจนและการรักษาเสถียรภาพในมะเร็งต่อมลูกหมากโดยไคเนสที่ขึ้นกับไซคลิน 1 Proc. นัท อเคด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา. 103, 15969–15974.

Gordon V. , Bhadel S. , Wunderlich W. , Zhang J. , Ficarro SB, Mollah SA, Shabanowitz J. , Hunt DF, Xenarios I. , Hahn WC, Conaway M. , Carey MF, Gioeli D. 2010 CDK9 ควบคุม ARpromoter หัวกะทิและการเจริญเติบโตของเซลล์ผ่าน serine 81 phosphorylation มล. ต่อมไร้ท่อ. 24, 2267–2280.

Chen S. , Gulla S. , Cai C. , Balk S.P. 2012 แอนโดรเจนรีเซพเตอร์ซีรีน 81 ฟอสโฟรีเลชั่นไกล่เกลี่ยการจับโครมาตินและการกระตุ้นการถอดรหัส เจ. ไบโอล. เคมี. 287, 8571–8583.

Xu K. , Shimelis H. , Linn DE, Jiang R. , Yang X. , Sun F. , Guo Z. , Chen H. , Li W. , Kong X. , Melamed J. , Fang S. , Xiao Z. , Veenstra TD, Qiu Y. 2009. กฎระเบียบของกิจกรรมการถอดรหัสและความจำเพาะของตัวรับแอนโดรเจนโดยการแพร่หลายของ RNF6 เซลล์มะเร็ง. 15, 270–282.

Li B. , Lu W. , Chen Z. 2014. ระเบียบของตัวรับแอนโดรเจนโดย E3 ubiquitin ligases: มากหรือน้อย คลินิกรับ สืบสวน. 1 (5), 122.

Burska U.L. , Harle V.J. , Coffey K. , Darby S. , Ramsey H. , O'Neill D. , Logan I.R. , Gaughan L. , Robson C.N. 2013. เอนไซม์ Deubiquitinating Usp12 เป็นตัวกระตุ้นใหม่ของตัวรับแอนโดรเจน เจ. ไบโอล. เคมี. 288, 32641–32650.

McClurg U.L. , Summerscales E.E. , Harle V.J. , Gaughan L. , Robson C.N. 2014. เอนไซม์ Deubiquitinating Usp12 ควบคุมการทำงานร่วมกันระหว่างตัวรับแอนโดรเจนและวิถี Akt Oncotarget. 5, 7081–7092.

Mellinghoff I.K. , Vivanco I. , Kwon A. , Tran C. , Wongvipat J. , Sawyers C.L. พ.ศ. 2547 การปรับ HER2 / neu kinasedependent ของฟังก์ชันตัวรับแอนโดรเจนผ่านผลกระทบต่อการจับและความเสถียรของ DNA เซลล์มะเร็ง. 6, 517–527.

Lin Y. , Fukuchi J. , Hiipakka R.A. , Kokontis J.M. , Xiang J. 2007 จำเป็นต้องมีการควบคุม Bcl-2 สำหรับความก้าวหน้าของเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากจากระยะที่ขึ้นกับแอนโดรเจนไปจนถึงระยะการเจริญเติบโตที่ไม่ขึ้นกับแอนโดรเจน ความละเอียดของเซลล์. 17, 531–536.

Miyake H. , Nelson C. , Rennie P.S. , Gleave M.E. 2000. การแสดงออกที่มากเกินไปของโปรตีนที่มีผลผูกพันกับปัจจัยการเจริญเติบโตของอินซูลิน-5 ช่วยเร่งการลุกลามไปสู่ความเป็นอิสระของแอนโดรเจนในแบบจำลองเนื้องอกต่อมลูกหมาก LNCaP ของมนุษย์ผ่านการกระตุ้นทางเดินของฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล 3′-ไคเนส วิทยาต่อมไร้ท่อ. 141, 2257–2265.

Hu YC, Yeh S. , Yeh SD, Sampson ER, Huang J. , Li P. , Hsu CL, Ting HJ, Lin HK, Wang L. , Kim E. , Ni J. , Chang C. 2004. โดเมนที่ใช้งานได้และ การวิเคราะห์ motif ของ coregulator ตัวรับแอนโดรเจน ARA70 และการแสดงออกที่แตกต่างกันในมะเร็งต่อมลูกหมาก เจ ไบโอล เคม. 279, 33438–33446.

Haile S. , Lal A. , Myung J.K. , Sadar M.D. 2011. FUS/TLS เป็นตัวกระตุ้นร่วมของตัวรับแอนโดรเจนในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก PLOS ONE. 6, e24197.

He H.J. , Gu X.F. , Xu W.H. , Yang D.J. , Wang X.M. , Su Y. 2013. ปัจจัยคล้ายครัพเปล 8 เป็นตัวกระตุ้นร่วมของตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมากในมนุษย์ แอคต้า ฟาร์มาคอล. ซินิก้า. 34, 282–288.

Lu Y. , Feng F. , Yang Y. , Gao X. , Cui J. , Zhang C. , Zhang F. , Xu Z. , Qv J. , Wang C. , Zeng Z. , Zhu Y. 2013. LINE -1 ORF-1p ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นร่วมของตัวรับแอนโดรเจนใหม่และส่งเสริมการเติบโตของเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์ สัญญาณมือถือ. 25, 479–489.

Rocchi P. , So A. , Kojima S. , Signaevsky M. , Beraldi E. , Fazli L. , Hurtado-Coll A. , Yamanaka K. , Gleave M. 2004 โปรตีนช็อตด้วยความร้อน 27 เพิ่มขึ้นหลังจากการระเหยของแอนโดรเจนและเล่น บทบาท cytoprotective ในฮอร์โมนมะเร็งต่อมลูกหมากทนไฟ ต้านมะเร็ง. 64, 6595–6602.

Rocchi P. , Beraldi E. , Ettinger S. , Fazli L. , Vessella RL, Nelson C. , Gleave M. 2005. Hsp27 ที่เพิ่มขึ้นหลังจากการระเหยของแอนโดรเจนช่วยให้เกิดความก้าวหน้าที่ไม่ขึ้นกับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมากผ่านตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของการถอดรหัส 3- การปราบปรามของอะพอพโทซิสโดยอาศัยสื่อกลาง ต้านมะเร็ง. 65, 11083–11093.

Shiota M. , Bishop JL, Nip KM, Zardan A. , Takeuchi A. , Cordonnier T. , Beraldi E. , Bazov J. , Fazli L. , Chi K. , Gleave M. , Zoubeidi A. 2013. Hsp27 ควบคุมเยื่อบุผิว การเปลี่ยนแปลงของ mesenchymal การแพร่กระจายและการหมุนเวียนเซลล์เนื้องอกในมะเร็งต่อมลูกหมาก ต้านมะเร็ง. 73, 3109–3119.

Katsogiannou M. , Andrieu C. , Baylot V. , Baudot A. , Dusetti NJ, Gayet O. , Finetti P. , Garrido C. , Birnbaum D. , Bertucci F. , Brun C. , Rocchi P. 2014. ภูมิทัศน์ของ Hsp27 เผยให้เห็นกระบวนการของเซลล์ใหม่ เช่น การซ่อมแซมดีเอ็นเอและการประกบทางเลือก และเสนอเป้าหมายในการต้านมะเร็งแบบใหม่ มล. เซลล์. โปรตีโอมิกส์. 13, 3585–3601.

Chi KN, Hotte SJ, Ellard S. , Gingerich JR, Joshua AM, Kollmannsberger CK, Yu EY, Gleave ME 2012 การศึกษาระยะที่ 2 แบบสุ่มของ OGX-427 ร่วมกับ prednisone กับ prednisone เพียงอย่างเดียวในผู้ป่วยที่มีเคมีบำบัด-naive metastatic castration-resistant มะเร็งต่อมลูกหมาก เจ. คลิน. ออนโคล. 30 (ภ. 5), นามธรรม. 121.

Chi KN, Hotte SJ, Ellard S. , Gingerich JR, Joshua AM, Yu EY, Gleave ME 2012 การศึกษาระยะที่ 2 แบบสุ่มของ OGX-427 บวกกับ prednisone (P) กับ P เพียงอย่างเดียวในผู้ป่วย (pts) ที่มีต่อมลูกหมากที่ทนต่อระยะแพร่กระจาย มะเร็ง (CRPC) เจ. คลิน. ออนโคล. 30 (ภ. 5), นามธรรม. 4514.

Lamoureux F. , Thomas C. , Yin MJ, Fazli L. , Zoubeidi A. , Gleave ME 2014. การปราบปรามโปรตีนช็อตด้วยความร้อน 27 โดยใช้ OGX-427 ทำให้เกิดความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติเคิลและกระตุ้นโปรตีนช็อตด้วยความร้อน 90 ตัวยับยั้งเพื่อชะลอต่อมลูกหมากที่ทนต่อ castrate โรคมะเร็ง. ยูโร Urol. 66, 145–155.

Smoak K.A., Cidlowski J.A. พ.ศ. 2547 กลไกการส่งสัญญาณของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ระหว่างการอักเสบ เครื่องจักร Aging Dev. 125, 697–706.

Itani O.A. , Liu K.Z. , Cornish K.L. , Campbell J.R. , Thomas C.P. 2545 Glucocorticoids กระตุ้นการแสดงออกของยีน sgk1 ของมนุษย์โดยการกระตุ้น GRE ในบริเวณขนาบข้าง 5 ฟุต เป็น. เจ. ฟิสิออล. เอ็นโดครินอล Metab. 283, E971–E979.

Tchen C.R. , Martins J.R. , Paktiawal N. , Perelli R. , Saklatvala J. , Clark A.R. 2010. การควบคุม Glucocorticoid ของเมาส์และยีน phosphatase 1 (DUSP1) ความจำเพาะของมนุษย์คู่: ผิดปกติ cis-องค์ประกอบการแสดงและความแตกต่างของวิวัฒนาการที่ไม่คาดคิด เจ. ไบโอล. เคมี. 285, 2642–2652.

Isikbay M. , Otto K. , Kregel S. , Kach J. , Cai Y. , Vander Griend D.J. , Conzen S.D. , Szmulewitz R.Z. 2014. กิจกรรมการรับ Glucocorticoid ก่อให้เกิดการดื้อต่อการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่แอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมาก หอม. มะเร็ง. 5, 72–89.

Xie N. , Cheng H. , Lin D. , Liu L. , Yang O. , Jia L. , Fazli L. , Gleave ME, Wang Y. , Rennie P. , Dong X. 2014 การแสดงออกของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์คือ ควบคุมเชิงลบโดยการส่งสัญญาณตัวรับแอนโดรเจนในเนื้องอกต่อมลูกหมาก อินเตอร์ เจ. มะเร็ง. 136 (4), E27–E38.

Skor M.N. , Wonder E.L. , Kocherginsky M. , Goyal A. , Hall B.A. , Cai Y. , Conzen S.D. 2013. Glucocorticoid receptor antagonism เป็นวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับมะเร็งเต้านม 3 เท่า คลินิก ต้านมะเร็ง. 19, 6163–6172.

Suzman D.L. , Luber B. , Schweizer M.T. , Nadal R. , Antonarakis E.S. 2014. กิจกรรมทางคลินิกของ enzalutamide กับ docetaxel ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะดำเนินไปหลัง abiraterone ต่อมลูกหมาก. 74, 1278–1285.

Nadal R. , Zhang Z. , Rahman H. , Schweizer M.T. , Denmeade S.R. , Paller C.J. , Carducci M.A. , Eisenberger M.A. , Antonarakis E.S. 2014. กิจกรรมทางคลินิกของ enzalutamide ในผู้ป่วย Docetaxel-naive และ Docetaxelpretreated ที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อระยะแพร่กระจาย ต่อมลูกหมาก. 74, 1560–1568.

Mezynski J. , Pezaro C. , Bianchini D. , Zivi A. , Sandhu S. , Thompson E. , Hunt J. , Sheridan E. , Baikady B. , Sarvadikar A. , Maier G. , Reid AH, Mulick Cassidy A. ., Olmos D. , Attard G. , de Bono J. 2012. ฤทธิ์ต้านเนื้องอกของ docetaxel หลังการรักษาด้วย CYP17A1 inhibitor abiraterone: หลักฐานทางคลินิกสำหรับการดื้อยาข้าม? แอน. ออนโคล. 23, 2943–2947.

Saad F. , de Bono J. , Shore N. , Fizazi K. , Loriot Y. , Hirmand M. , Franks B. , Haas G.P. , Scher H.I. 2014. ผลลัพธ์ด้านประสิทธิภาพโดยควอไทล์แอนติเจนเฉพาะต่อมลูกหมากที่ตรวจวัดพื้นฐานในการทดลอง AFFIRM ยูโร Urol. 67, 223–230

เบียร์ TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y. , Sternberg CN, Higano CS, Iversen P. , Bhattacharya S. , Carles J. , Chowdhury S. , Davis ID, de Bono JS, Evans CP, Fizazi K. , Joshua น. และคณะ 2014. Enzalutamide ในมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายก่อนทำเคมีบำบัด. น. อังกฤษ. เจ เมด. 371, 424–433.

Zhang T. , Dhawan M.S. , Healy P. , George D.J. , Harrison M.R. , Oldan J. , Chin B. , Armstrong A.J. ค.ศ. 2015 สำรวจประโยชน์ทางคลินิกของ docetaxel หรือ enzalutamide หลังการลุกลามของโรคระหว่างการรักษาด้วย abiraterone acetate และ prednisone ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากในระยะแพร่กระจาย คลินิก จีนิทูริน. มะเร็ง. pii S1558-7673(15)00006-3 ดอย 10.1016/j.clgc.2015.01.04.04

Cheng HH, Gulati R. , Azad A. , Nadal R. , Twardowski P. , Vaishampayan UN, Agarwal N. , Heath EI, Pal SK, Rehman HT, Leiter A., ​​Batten JA, Montgomery RB, Galsky MD, Antonarakis ES , Chi KN, ยูอี พ.ศ. 2558 กิจกรรมของเอ็นซาลูตาไมด์ในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อในระยะแพร่กระจายจะได้รับผลกระทบจากการรักษาด้วยอะบิเรเทอโรนและ/หรือโดซิแทกเซล มะเร็งต่อมลูกหมาก Prostatic Dis. ดอย 10.1038/ pcan.2014.53

van Soest R.J. , van Royen M.E. , de Morree E.S. , Moll J.M. , Teubel W. , Wiemer E.A. , Mathijssen R.H. , de Wit R. , van Weerden W.M. พ.ศ. 2556 การดื้อยาข้ามระหว่างแทกเซนกับสารฮอร์โมนใหม่ abiraterone และ enzalutamide อาจส่งผลต่อการเลือกลำดับยาในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อในระยะแพร่กระจาย ยูโร เจ. มะเร็ง. 49, 3821–3830.

Zhu M.L. , Horbinski C.M. , Garzotto M. , Qian D.Z. , Beer T.M. , Kyprianou N. 2010 เคมีบำบัดที่กำหนดเป้าหมาย Tubulin บั่นทอนกิจกรรมตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมาก ต้านมะเร็ง. 70, 7992–8002.

Thadani-Mulero M. , Nanus D.M. , Giannakakou P. 2012. ตัวรับแอนโดรเจนขณะเดินทาง: ขึ้นทางด่วน microtubule ไปยังนิวเคลียส ต้านมะเร็ง. 72, 4611–4615.

Martin S.K. , Banuelos C.A. , Sadar M.D. , Kyprianou N. 2014 การกำหนดเป้าหมาย N-terminal ของตัวแปรรับแอนโดรเจนช่วยเพิ่มการตอบสนองของมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะต่อเคมีบำบัด Taxane มล. ออนโคล. 9, 628–639.

Schrader A.J. , Boegemann M. , Ohlmann C.H. , Schnoeller T.J. , Krabbe L.M. , Hajili T. , Jentzmik F. , Stoeckle M. , Schrader M. , Herrmann E. , Cronauer M.V. พ.ศ. 2557 เอ็นซาลูตาไมด์ในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะซึ่งดำเนินไปหลัง docetaxel และ abiraterone ยูโร Urol. 65, 30–36.

Omlin A. , Pezaro C. , Gillessen Sommer S. 2014 การใช้วิธีการรักษาแบบใหม่ ๆ ตามลำดับในมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูงหลังการรักษาด้วยเคมีบำบัด docetaxel เธอ. โฆษณา Urol. 6, 3–14.

Bremmer F. , Jarry H. , Strauss A. , Behnes C.L. , Trojan L. , Thelen P. 2014 การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ CYP17A1 บ่งชี้ถึงการกำหนดเป้าหมายที่มีประสิทธิภาพของแกนตัวรับแอนโดรเจนในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ทนต่อการตอน (CRPC) สปริงเกอร์ พลัส. 3, 574.

Gleave M. , Chi K. 2014 สู่การทำนายลายเซ็นของการตอบสนองและความต้านทานของเอนซาลูตาไมด์ ยูโร Urol. 67, 61–63.

Irelli A. , Bruera G. , Cannita K. , Palluzzi E. , Gravina GL, Festuccia C. , Ficorella C. , Ricevuto E. 2014 พารามิเตอร์ทางชีวคลินิกขับเคลื่อนการตัดสินใจในการรักษาในลำดับถัดไปของการรักษาในมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อระยะแพร่กระจาย . ไบโอเมด ความละเอียด Int. 2014, 909623.

Marques R.B. , Aghai A. , de Ridder C.M. , Stuurman D. , Hoeben S. , Boer A. , Ellston R.P. , Barry S.T. , Davies B.R. , Trapman J. , van Weerden W.M. 2014. ประสิทธิภาพสูงของการรักษาแบบผสมผสานโดยใช้สารยับยั้ง PI3K/AKT ที่มีการกีดกันแอนโดรเจนในแบบจำลองพรีคลินิกมะเร็งต่อมลูกหมาก ยูโร Urol. 67, 1177–1185.

Toren P. , Kim S. , Cordonnier T. , Crafter C. , Davies B.R. , Fazli L. , Gleave M.E. , Zoubeidi A. 2014. การรวม AZD5363 กับ enzalutamide ชะลอมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อ enzalutamide อย่างมีนัยสำคัญในแบบจำลองพรีคลินิก ยูโร Urol. 67, 986–990.

Mavrou A. , Brakspear K. , Hamdollah-Zadeh M. , Damodaran G. , Babaei-Jadidi R. , Oxley J. , Gillatt DA, Ladomery MR, Harper SJ, Bates DO, Oltean S. 2014. ไคเนสโปรตีนซีรีน - อาร์จินีน การยับยั้ง 1 (SRPK1) เป็นกลยุทธ์การรักษาที่กำหนดเป้าหมายใหม่ที่มีศักยภาพในมะเร็งต่อมลูกหมาก เนื้องอก. ดอย10.1038/onc.2014.360

Thoma C. 2014. มะเร็งต่อมลูกหมาก: การยับยั้ง PLK-1 ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของ abiraterone แนท. รายได้ Urol. 11, 603.


ผู้เขียนเหล่านี้มีส่วนร่วมอย่างเท่าเทียมกัน: José Baselga, David M. Hyman

สังกัด

ศูนย์มะเร็ง Memorial Sloan Kettering, นิวยอร์ก, นิวยอร์ก, สหรัฐอเมริกา

Neil Vasan, José Baselga และ David M. Hyman

Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA

Neil Vasan, José Baselga และ David M. Hyman

AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA

คุณยังสามารถค้นหาผู้เขียนคนนี้ใน PubMed Google Scholar

คุณยังสามารถค้นหาผู้เขียนคนนี้ใน PubMed Google Scholar

คุณยังสามารถค้นหาผู้เขียนคนนี้ใน PubMed Google Scholar

ผลงาน

N.V., J.B. และ D.M.H. กำหนดแนวความคิดโครงสร้างบทความ เนื้อหาและตัวเลข และเขียนและแก้ไขต้นฉบับและตัวเลข

ผู้เขียนที่สอดคล้องกัน


ความต้านทานต่อยาที่ใช้แพลตตินัม

นอกเหนือจากผลข้างเคียงของยาที่ใช้แพลตตินัมซึ่งลดประสิทธิภาพของการปฏิบัติทางคลินิกแล้ว การดื้อยา รวมทั้งการดื้อยาที่เกิดขึ้นจริงหรือที่ได้รับมา ยังจำกัดการใช้ทางคลินิกอีกด้วย นอกจากนี้ ผลข้างเคียงที่รุนแรงของซิสพลาตินจำกัดปริมาณการใช้ และขนาดยาที่ส่งไปยังผู้ป่วยสามารถส่งผลร้ายแรงต่อเนื้องอกได้ ซึ่งหมายความว่าสามารถพัฒนาความต้านทานในการรักษาต่อไปได้

อย่างไรก็ตาม กลไกพื้นฐานยังห่างไกลจากความกระจ่าง กลไกหลักของการดื้อยาที่ใช้แพลตตินัมอาจเกี่ยวข้องกับการสะสมแพลตตินั่มในเซลล์ที่เปลี่ยนแปลง ระบบการล้างพิษที่เพิ่มขึ้น การซ่อมแซม DNA ที่เพิ่มขึ้น การตายของเซลล์ที่ลดลง และการ autophagy (ภาพที่ 1) (Kehe and Szinizz, 2005 Wheate et al., 2010 Zhou et al. ., 2020).

รูปที่ 1. แผนผังแสดงผลของยาและการดื้อยาของซิสพลาติน

อย่างแรก การสะสมแพลตตินัมสารต้านเนื้องอกภายในเซลล์เป็นกระบวนการที่จำเป็นสำหรับความเป็นพิษต่อเซลล์ ดังนั้นความต้านทานของแพลตตินั่มจึงเกิดขึ้นในขณะที่สารแพลตตินัมที่ไหลเข้าลดลงและ/หรือการไหลออกเพิ่มขึ้น วิธีที่แพลตตินัมเข้าสู่เซลล์นั้นคิดว่าเป็นการแพร่แบบพาสซีฟและผ่านช่องทางที่มีรั้วรอบขอบชิด (Gately and Howell, 1993 Puckett et al., 2010) มีผู้ขนส่งหลายรายที่เกี่ยวข้องกับการไหลเข้า/การไหลออกของทองคำขาว (Zhou et al., 2020) เช่น superfamily ตัวพาตัวละลาย (SLCs) ของตัวขนส่งเมมเบรน (Perland and Fredriksson, 2017), ตัวขนส่งทองแดง 1/2(CTR1/2) (Holzer และ Howell, 2006), ATPases การขนส่งทองแดง (ATP 7A/7B) (Gupta and Lutsenko, 2009), อนุวงศ์โปรตีนต้านทาน multidrug (MPR) (Yaneff et al., 2019) เป็นต้น ตัวขนส่งไอออนบวกอินทรีย์และตัวขนส่งทองแดงมีความเกี่ยวข้อง กับการไหลเข้า ในขณะที่ ATP 7A/7B และ MPR2 เกี่ยวข้องกับการแยกและการไหลออกของสารแพลตตินั่ม (Zhou et al., 2020) อย่างไรก็ตาม กลไกการรับยาที่มีส่วนผสมของแพลตตินั่มยังไม่ชัดเจน (Hall et al., 2008) ประการที่สอง สารแพลตตินั่มสามารถปิดใช้งานได้โดยการจับกับส่วนประกอบในการล้างพิษ เช่น กลูตาไธโอน (GSH) เมไทโอนีน เมทัลโลไธโอนอิน และโปรตีนที่อุดมด้วยซิสเทอีนอื่นๆ การผูกมัดนี้จะทำลายสารต้านอนุมูลอิสระของไซโตพลาสซึมและส่งผลให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในเซลล์ ในทางกลับกัน ในขณะที่ระดับนิวคลีโอไฟล์ของไซโตพลาสซึมสูงขึ้น ซิสพลาตินที่ทำปฏิกิริยาได้จะลดลงและทำให้เกิดการดื้อยาซิสพลาติน (Dilruba and Kalayda, 2016 Zhou et al., 2020) ประการที่สาม กระบวนการซ่อมแซมดีเอ็นเอเพิ่มขึ้นอย่างมากในเซลล์ต้านทานแพลตตินัม (Wynne et al., 2007) แม้ว่าสารที่มีแพลตตินัมเป็นส่วนประกอบหลักสามารถกระตุ้นความเป็นพิษต่อเซลล์โดยการสร้างแอดดักต์ของแพลตตินัม-ดีเอ็นเอ รอยโรคของดีเอ็นเอสามารถซ่อมแซมได้ด้วยกระบวนการซ่อมแซมดีเอ็นเอ (Zhou et al., 2020) หนึ่งในกระบวนการซ่อมแซมดีเอ็นเอเหล่านี้คือระบบการซ่อมแซมการตัดออกของนิวคลีโอไทด์ (NER) ซึ่งสามารถขจัดการเชื่อมขวางภายในเส้นส่วนใหญ่ผ่านความสมบูรณ์ของยีนที่สร้างขึ้นใหม่โดยการตัดนิวคลีโอไทด์ที่เสียหายออกและการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ (Roos and Kaina, 2013) The expression level of excision repair cross-complementing (ERCC) members and breast cancer susceptibility genes (BRCAs) also have significant influence on platinum resistance (Dann et al., 2012 Foulkes and Shuen, 2013 Muggia and Safra, 2014). Fourthly, the dysfunction of apoptosis may be one of the causes of platinum drug resistance. The apoptosis would be activated while the DNA repair fails or excessive DNA lesions occurs after platinum agents and mitochondria will generate surplus reactive oxygen species (ROS) to kill the cells. However, this reaction may be neutralized by glutathione and metallothioneins. The platinum-resistant cells usually have a higher threshold to trigger apoptosis due to the defection of mitochondrial signaling and the overexpression of anti-apoptotic proteins. Many factors contribute to the regulation of apoptosis, including the signal pathways (such as MAPK/ERK, PI3k/AKT, NF-kB, Nrf2, p53), the tumor microenvironment (TME) (including hypoxia-inducible factor, HIF), cancer-associated fibroblasts (CAFs), and epigenetic regulation (Ramadoss et al., 2017 Zhou et al., 2020). Last but not least, autophagy was observed to be increased in platinum-resistant cells after platinum-based drug treatment (Wang Z. et al., 2019). Autophagy is a self-digestion process and essential for nutrient regulation, intracellular quality control and homeostasis (Mizushima and Klionsky, 2007). If persistent or excessive autophagy is carried out, it will trigger cell death. When autophagy activity is inhibited by autophagy inhibitors, interference of regulatory elements, or non-coding RNAs, it has been proven to diminish platinum resistance (Zhou et al., 2020).

However, the mechanisms of platinum resistance are far from elucidated and the dose-liming side effects and cytotoxicity still hinder clinical application. Therefore, the chemotherapy is mostly concurrent with two to three cytotoxic agents to reduce dose-limiting side effects and toxicity of platinum complexes. The most common concurrent cytotoxic agents in EC are fluorinated pyrimidines (5-fluorouracil) and taxanes (paclitaxel or docetaxel).


Changes in Target Molecules

The target molecule is no longer present: It is possible that the target of a particular treatment is lost during the progression of cancer development. An example would be the loss of the estrogen receptor ( ER ) from breast or ovarian cancer cells. This change would theoretically render the use of the anti-estrogen drug tamoxifen much less effective. The loss of the ER from these cells is an indication that the cells are no longer dependent on the presence of estrogen as a growth stimulator. For this reason, the status of the ER is often determined during the initial phase of breast and ovarian cancer diagnosis.3

The target molecule is altered: Gene mutation is common in cancer cells. Exposure to chemotherapy drugs can kill cells that have a normal version of a particular target while sparing those that have acquired a modifed version of the gene. While the slightly altered version of the gene may still function in the cell, it can no longer be inhibited by that particular drug. The process is depicted below.3

An example of the above process is the selection for drug resistance in patients treated with the kinase inhibitor Gleevec®. Recent research has identified specific mutations in the target gene that render the protein resistant to the drug.6


พื้นหลัง

Glioblastoma (glioblastoma multiforme, GBM) is the most common primary malignant brain tumor. In the United States, the annual incidence is 5.26 per 100,000 population or 17,000 new diagnoses per year [1]. GBM is the highest grade of glioma by histologic definition, and is the most common and the most aggressive type among them [2]. In the latest version of World Health Organization classification, GBM is categorized based on presence or absence of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation [3]. The former usually appears as secondary tumor of the lower grade diseases, and occurs in about the forth to fifth decades of ages. The latter accounts for 90 % of the cases, with most of them occurring in the sixth to seventh decades of ages. A recent study with The Cancer Genome Atlas (TCGA) project had further identified four distinct subgroups for advanced glioma based on the molecular difference: proneural, neural, classical, and mesenchymal [4]. The subclassification differed in genetic expression and the factors to determine the survival advantages [5]. For example, IDH-mutation disease had relatively longer duration of the disease course [3], and thus, recognition of the proneural type that consisted more of IDH1/2 mutation had its clinical significance [4, 6, 7]. The aberrations of genes in neural subgroup were more typified of neuron markers [4]. Finally, the classical and the mesenchymal types, which were more related to EGFR and NF1 aberrations, respectively, benefit with more intensive treatment. Altogether, identifying the subgroup characteristics would potentially support clinicians in making the treatment decision [4].

Comparing to the other malignancies, GBM is relatively rare but desperate. The 2-year survival rate is only 26.5 %, which has one of the worst outcomes regarding the advancement of latest treatment strategies [8]. Even applying the standard management with surgical intervention is sometimes questionable to gain benefit in disease control. In general, extensive resection is suggested to yield survival advantage, and the relatively conservative stereotactic biopsy is performed only in patients who have inoperable tumors that are located in critical areas [8]. This procedure, however, often accompanies with neurological complications, limiting its extent for tumor eradication. As thus, aggressive management with adjuvant therapy is necessary to maximize the treatment effect. Disappointedly, only limited reagents are considered contributable to disease control. The most widely used anti-tumor agent is radiotherapy and temozolomide (TMZ), a chemotherapy that acts as an alkylating agent to cause lethal DNA damage. The other drugs such as carmustine (BCNU) sponge, alternating electric field therapy (tumor-treating fields device, or TTFields), bevacizumab, cisplatin are active but again, with modest effect in disease control. Novel targeting therapies, such as peptide cancer vaccine against EGFR variant III or immune checkpoint inhibitors, were expected to be successful but ended up with disappointment [9, 10]. In summary, not much option is available for treatment.

As being the standard systemic treatment agent, TMZ is a second-generation imidazotetrazine lipophilic prodrug. Currently, it is perhaps the most important systemic drug in GBM treatment. It works by hydrolyzing into its active metabolite 5-(3-dimethyl-1-triazenyl) imidazole-4-carboxamide. The reactive methyldiazonium ion is then formed to methylation-associated residues in the DNA molecule at O 6 - and N 7 -methylguanine (MeG) or N 7 -methyladenine (MeA). Regarding O 6 -MeG, when DNA mismatch repair (MMR) enzymes attempt to excise the modified nucleotide, they generate single- and double-strand breaks in the DNA that lead to activation of apoptotic pathways if no further repairment is available [11]. The drug has been proven with robust data alone or with radiotherapy in clinical trials and retrospective studies, earning the unequivocal role for treatment of the disease [11,12,13,14]. In a clinical trial, patients received standard TMZ/radiotherapy yielded significantly better survival, with 9.8 % of them survived five years after diagnosis [12]. In the TMZ era, the mean survival of glioblastoma in patients age 20–29 could be as long as 31.9 months, highlighting the significant effect of the drug [13]. Those with extremely long survival of more than 4 years are featured with lacking O 6 -methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT, or O 6 -alkylguanine DNA alkyltransferase) but not the other molecular subclassification [15]. Most of all, the drug is capable of penetrating the blood brain barrier, giving the area under curve of cerebrospinal fluid approximately 20 % of the systemic TMZ exposure [16]. With its superb activity in GBM, the drug has been approved for the treatment with radiation and after for maintenance.

Even with the successful data after introduction of TMZ, the disease, however, remains far from optimal control in clinical aspect. Limited therapeutic efficacy has been a major issue due to eventual failure of the treatment. Despite of the initial response, development of resistance is almost inevitable, with 90 % of patients suffering from early disease recurrence [12]. The remaining course after recurrence is often dismal, and exhibits more deteriorated and resistant nature to the early one. In this article, we review the probable causes leading to the failure of this chemotherapeutic agent. This includes the theories from DNA to cellular levels, and thus, providing an overall understanding of the resistant mechanism against TMZ.


บทสรุป

There are multiple theoretical mechanisms of resistance to ADCs based on their complex structure and function (Fig. 1). Emerging preclinical data with different ADCs and multiple cell line models now suggest that ADC resistance mechanisms may be binned into four general categories: decreased antigen expression, induction of drug transporter proteins, trafficking defects, and/or altered signaling/apoptotic pathways. It does not appear that the method of generating resistance models impacts the mode of resistance however, there may be cell-dependent differences. In some cases, the emerging resistant pool may result from selection of a small subset of pre-existing refractory clones in the population (12). At this time, there are insufficient data on the mechanisms of resistance mediating clinical failure from ADC therapy due to the paucity of patient pre- and posttreatment biopsy samples and the limited number of approved immunoconjugates. Both inherent and acquired resistance likely contributes to the varied response rates to ADCs in patients. Of the ADCs in clinical use, limited clinical resistance data exist with Mylotarg, Kadcyla, or Adcetris. Patients with AML tend to have higher MDR1 expression (38), but it is not clear if calicheamicin-containing ADCs induce MDR1 expression in patients, or whether such differences in MDR1 expression are caused by prior treatment with chemotherapy. For HER2-directed therapies, PIK3CA mutations and related pathway alterations are associated with poor clinical responses to trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, and lapatinib/capecitabine (62, 63). However, recent clinical results indicate that PIK3CA mutations do not correlate with progression-free survival of patients treated with Kadcyla (T-DM1 ref. 63), suggesting some divergence of resistance mechanisms for anti-HER2 antibody and ADC. For Adcetris (BV), initial immunohistochemistry with a small subset of patient samples suggests either retention or reduction of CD30 antigen expression and the potential for drug transport protein overexpression (26, 45, 46).

Emerging mechanisms of ADC resistance. ADCs are complex biomolecules whose mechanism-of-action requires a coordinated series of events, including binding to a cell-surface antigen, internalization, catabolism, and transport of the released payload from the endo-lysosomal lumen to the cytoplasm. Cancer cells, under the selective pressure of ADC treatment, may evolve to become ADC resistant by altering any one of these necessary events. First, target antigen downregulation can prevent proper binding and/or internalization into cells. Following internalization, cells may evolve to divert the lysosomal delivery of the ADC by increasing recycling of the ADC-bound antigen complex to the cell surface or use alternative endocytic compartments for ADC trafficking (e.g., caveolae). Impairment of the lysosomal milieu that is responsible for ADC catabolism may lead to decreased ADC processing and payload liberation from the antibody. If the released species from the ADC requires a lysosomal membrane transporter to efficiently enter the cytoplasm, then loss-of-function of a putative transporter may prevent cytoplasmic accumulation of payload. Alterations in drug efflux transporters (e.g., MDR1, MRP1), the drug target (e.g., tubulin mutations), or any pro-survival downstream signaling pathways (e.g., PI3K/Akt) are potential features of ADC-resistant cells. EE, early endosome LE, late endosome LY, lysosome NUC, nucleus CAV, caveolae.

The mainstay of oncology drug development is to understand the underlying biology for drug success and failure and to develop second- and third-generation therapies based on these data. For next-generation ADCs, there is an opportunity to modify structural ADC components that can address evolving knowledge of cancer biology while retaining the antigen targeting or cytotoxic features of the drug. Bystander activity of released payload in a heterogeneous tumor environment can inhibit antigen-negative cancer cells (64), and is likely an effective approach to enable appropriately designed ADCs to overcome inherent or acquired resistance mediated by various mechanisms. In some T-DM1 ADC-resistant models, enabling a bystander mechanism by converting a non-cleavable linker-payload to a cleavable linker with a permeable cytotoxin effectively overcomes resistance, even when delivered by the same antibody (27, 31, 49). Likewise, rational re-design of the payload to overcome known resistance mechanisms can also improve efficacy in such refractory models (29). Target antigen also remains a key determinant in ADC efficacy, and the targeting of tumor-initiating cells (TIC) provides an opportunity for new ADCs (65). Another promising approach that is being explored to promote durable responses in patients is the combination of ADCs with immunotherapeutics (66). By eliciting the immune system to contribute to tumor detection, it may be possible to overcome the resistance caused by cancer cell autonomous drug resistance mechanisms.

Inherent and acquired drug resistance remains a major barrier to successful cancer therapy. Cellular progression from normal to neoplastic to malignant is a microevolution where genetically unstable cells attempt to bypass the finely tuned regulatory checkpoints which inherently prevent errors. When chronically exposed to drugs, cancer cells use the same elegant mechanisms of diversion to attempt to survive. Cancer cells leave “fingerprints” of these pleiotropic attempts to overcome the drug, allowing us to interrogate their biology with sophisticated tools. By understanding the complex contributors of this evasion, it is possible to identify markers of resistance and to develop impactful new therapies for cancer patients.