ข้อมูล

เซลล์ของมนุษย์ชนิดใดที่ไม่แสดงออกตัวรับ GLP-1

เซลล์ของมนุษย์ชนิดใดที่ไม่แสดงออกตัวรับ GLP-1


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ฉันต้องการสายเซลล์ของมนุษย์ที่ไม่แสดงตัวรับ GLP-1 (กลูคากอนเหมือนเปปไทด์-1)

ฉันกำลังทำงานกับเซลล์ HeLa สิ่งเหล่านั้นแสดงตัวรับ GLP-1 หรือไม่ เซลล์อื่นใดที่ไม่แสดงตัวรับจำเพาะนี้

มีแหล่งข้อมูลทั่วไปใดบ้างที่ฉันสามารถหาข้อมูลประเภทนี้ได้


AbCam แนะนำเซลล์ HeLa ว่าเป็นตัวควบคุมเชิงบวกสำหรับแอนติบอดีต่อ GLP1R พวกเขาให้ภาพต่อไปนี้ของเซลล์ HeLa ที่ติดฉลากด้วยแอนติบอดี:

(ภาพด้านขวาใช้เปปไทด์สังเคราะห์)

ตามวิกิพีเดีย GLP1R ยังแสดงออกในเซลล์เบต้าตับอ่อนและสมองด้วย


เส้นเซลล์

เซลล์ไลน์มักใช้แทนเซลล์ปฐมภูมิเพื่อศึกษากระบวนการทางชีววิทยา อย่างไรก็ตาม ต้องใช้ความระมัดระวังในการตีความผลลัพธ์ เนื่องจากสายเซลล์ไม่ได้จำลองเซลล์หลักอย่างถูกต้องเสมอไป ในบทความนี้ เราจะพูดถึงข้อดีและข้อเสียของสายพันธุ์เซลล์โดยสังเขป จากนั้นจึงอภิปรายผลลัพธ์โดยใช้สายเซลล์ Sertoli ของเมาส์ MSC-1 เปรียบเทียบกับเซลล์ Sertoli ของเมาส์หลัก เซลล์ MSC-1 มีลักษณะคล้ายเซลล์ Sertoli ทางสัณฐานวิทยา และมีเครื่องหมายทางชีวเคมีหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ Sertoli การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าการทำงานและการควบคุมของตัวรับกรดเรติโนอิก α (RARα) มีความคล้ายคลึงกันระหว่างเซลล์ MSC-1 และเซลล์ Sertoli ของหนูแรท อย่างไรก็ตาม เซลล์ MSC-1 ขาดคุณสมบัติสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิ รวมถึงการอยู่รอดในสัตว์ที่มีระบบภูมิคุ้มกันที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์ ดังนั้นจึงควรระลึกไว้เสมอว่าเส้นเซลล์ไม่ได้ทำงานเหมือนกับเซลล์ปฐมภูมิและไม่ควรใช้แทนเซลล์ปฐมภูมิ ควรทำการทดลองควบคุมหลักโดยใช้เซลล์ปฐมภูมิเพื่อเสริมสร้างสิ่งที่ค้นพบ

เซลล์อมตะมักใช้ในการวิจัยแทนเซลล์ปฐมภูมิ มีข้อดีหลายประการ เช่น คุ้มค่า ใช้งานง่าย จัดหาวัสดุได้ไม่จำกัด และหลีกเลี่ยงข้อกังวลด้านจริยธรรมที่เกี่ยวข้องกับการใช้เนื้อเยื่อของสัตว์และมนุษย์ สายพันธุ์ของเซลล์ยังจัดให้มีประชากรเซลล์บริสุทธิ์ ซึ่งมีค่าเนื่องจากให้ตัวอย่างที่สม่ำเสมอและผลลัพธ์ที่ทำซ้ำได้ สายพันธุ์ของเซลล์ได้ปฏิวัติการวิจัยทางวิทยาศาสตร์และกำลังถูกใช้ในการผลิตวัคซีน การทดสอบเมแทบอลิซึมของยาและความเป็นพิษต่อเซลล์ การผลิตแอนติบอดี การศึกษาการทำงานของยีน การสร้างเนื้อเยื่อเทียม (เช่น ผิวหนังเทียม) และการสังเคราะห์สารประกอบทางชีวภาพ เช่น โปรตีนเพื่อการรักษา 1 - 3 ความนิยมในเซลล์สามารถประมาณได้จากสิ่งพิมพ์จำนวนมากโดยใช้สายเซลล์และ American Type Culture Collection (ATCC) Cell Biology Collection ซึ่งประกอบด้วยเซลล์มากกว่า 3,600 สายจากกว่า 150 สปีชีส์ที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม แม้จะเป็นเครื่องมือที่ทรงพลัง แต่ก็ต้องระวังเมื่อใช้เส้นเซลล์แทนเซลล์หลัก เส้นเซลล์ควรแสดงและรักษาลักษณะการทำงานให้ใกล้เคียงกับเซลล์หลักมากที่สุด โดยเฉพาะอย่างยิ่งอาจเป็นเรื่องยากที่จะระบุได้ เนื่องจากบ่อยครั้งที่ฟังก์ชันของเซลล์ปฐมภูมิยังไม่เป็นที่เข้าใจทั้งหมด เนื่องจากสายพันธุ์ของเซลล์ได้รับการจัดการทางพันธุกรรม จึงสามารถเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ หน้าที่ตามธรรมชาติ และการตอบสนองต่อสิ่งเร้าได้ การเคลื่อนผ่านแบบต่อเนื่องของเส้นเซลล์สามารถทำให้เกิดความแปรผันของยีนและฟีโนไทป์ในช่วงระยะเวลาหนึ่งและการเคลื่อนตัวของยีนยังสามารถทำให้เกิดความแตกต่างในวัฒนธรรมได้ ณ จุดเดียวของเวลา ดังนั้น ไลน์เซลล์อาจไม่ได้แสดงถึงเซลล์ปฐมภูมิอย่างเพียงพอ และอาจให้ผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน ปัญหาสำคัญอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับสายเซลล์คือการปนเปื้อนกับสายเซลล์อื่นๆ และมัยโคพลาสมา ความจริงอันขมขื่นของการปนเปื้อนข้ามสายพันธุ์ของเซลล์ทั้งภายในหรือภายในสายพันธุ์ถูกเปิดเผยโดยวอลเตอร์ เนลสัน-รีส์ในช่วงต้นทศวรรษ 1970 เขาแสดงให้เห็นว่าในช่วงเวลานั้น สายเซลล์ส่วนใหญ่ที่ใช้ทั่วโลกและแจกจ่ายโดยธนาคารเซลล์ถูกปนเปื้อนด้วยเซลล์ HeLa 4 สิ่งนี้ยังคงเป็นปัญหาแม้หลังจากผ่านไป 40 ปี 5 , 6 เมื่อเกิดการปนเปื้อนของสายเซลล์โดยมีการเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็วของสายเซลล์ จะใช้เวลาเพียงไม่กี่ขั้นตอนจนกว่าการเพาะเลี้ยงจะถูกแทนที่โดยสายเซลล์ที่ปนเปื้อนทั้งหมด เป็นที่ทราบกันดีว่าการปนเปื้อนของเซลล์ HeLa ทำให้เกิดปัญหาดังกล่าว นอกจากนี้ การปนเปื้อนของมัยโคพลาสมายังสามารถตรวจไม่พบในการเพาะเลี้ยงเซลล์เป็นเวลานาน และทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในการแสดงออกของยีนและพฤติกรรมของเซลล์ จากการส่งไปยังธนาคารเซลล์ 15�% ของสายพันธุ์ของเซลล์ถูกประเมินว่าปนเปื้อนด้วยมัยโคพลาสมา 7 , 8 ดังนั้น ควรใช้ความระมัดระวังอย่างยิ่งเมื่อใช้สายพันธุ์ของเซลล์ และการทดลองที่ควรมีการยืนยันการค้นพบที่สำคัญในวัฒนธรรมปฐมภูมิเสมอ

ในที่นี้เราแบ่งปันประสบการณ์ของเราโดยใช้สายเซลล์ Sertoli ของเมาส์ที่เป็นอมตะ (MSC-1) ซึ่งพัฒนาขึ้นในปี 1992 โดย Peschon et al 9 เซลล์สายนี้แยกได้จากหนูที่แปลงพันธุ์ซึ่งมีเซลล์ Sertoli ที่แปลงโดย T-antigens ขนาดเล็กและขนาดใหญ่ของไวรัส SV40 ซึ่งกำหนดเป้าหมายไปยังเซลล์ Sertoli โดยใช้โปรโมเตอร์สำหรับสารยับยั้ง Mullerian เซลล์ MSC-1 มีความคล้ายคลึงกับเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิในลักษณะทางสัณฐานวิทยา และแสดงออกยีนที่เหมือนกันจำนวนมากกับเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิ 9 , 10 แม้ว่าจะไม่พบตัวรับฮอร์โมนกระตุ้นรูขุมขน (FSHr) และสารยับยั้ง Mullerian ในเซลล์ MSC-1 9 , 10

ก่อนหน้านี้ เซลล์ MSC-1 ถูกใช้เพื่อศึกษาการทำงานและการควบคุมของตัวรับกรดเรติโนอิก α (RARα) ในการศึกษาเหล่านี้ แสดงให้เห็นว่ากรดเรติโนอิก การกระตุ้นโปรตีนไคเนส C (PKC) และไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นด้วยไมโตเจน (MAPK) ช่วยเพิ่มการแปลตำแหน่งนิวเคลียร์และกิจกรรมการถอดรหัสของ RARα 11 นอกจากนี้ สารเพิ่มจำนวนเปอร์รอกซิโซมยังยับยั้งการแปลตำแหน่งนิวเคลียร์ที่เหนี่ยวนำด้วยกรดเรติโนอิกและกิจกรรมการถอดรหัสของ RARα ในขณะที่เพิ่มการแปลตำแหน่งนิวเคลียร์และกิจกรรมการถอดรหัสของเปอร์รอกซิโซมที่กระตุ้นการออกฤทธิ์ของรีเซพเตอร์ α (PPARα) ในเซลล์ MSC-1 12 ที่สำคัญ ผลลัพธ์ได้รับการยืนยันในเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิที่แยกได้จากหนูอายุ 20 วัน 11 , 12 ซึ่งตรวจสอบว่า RARα การแปลและถอดความด้วยนิวเคลียร์ RARα ถูกควบคุมโดยกรดเรติโนอิก, PKC, MAPK และสารเพิ่มจำนวนเปอร์รอกซิโซม นี่แสดงให้เห็นว่าการควบคุมและหน้าที่ของ RARα มีความคล้ายคลึงกันใน MSC-1 และเซลล์ Sertoli หลัก และเซลล์ MSC-1 สามารถใช้เป็นแบบจำลองในการศึกษาระเบียบ RARα ในเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิ

อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ผลลัพธ์ทั้งหมดที่ใช้สายเซลล์ MSC-1 จะสอดคล้องกับผลลัพธ์จากเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิดังที่แสดงโดยการศึกษาเกี่ยวกับสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกัน 13 , 14 ตำแหน่งที่ได้รับสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันเป็นตำแหน่งทางกายวิภาคที่เนื้อเยื่อแปลกปลอมสามารถอยู่รอดได้เป็นเวลานานเนื่องจากการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันลดลง และด้วยเหตุนี้จึงสามารถทนต่อแอนติเจนจากภายนอกได้โดยไม่ทำให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เป็นอันตราย อัณฑะเป็นบริเวณที่มีภูมิคุ้มกันซึ่งส่งผลให้มีการป้องกันเซลล์สืบพันธุ์ที่สร้างภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ (เมื่อเซลล์สืบพันธุ์ถูกกำจัดออกจากอัณฑะและฉีดที่ตำแหน่งอื่นในสัตว์ตัวเดียวกัน เซลล์จะถูกปฏิเสธ) 15 เซลล์ Sertoli มีบทบาทสำคัญในการสร้างสภาพแวดล้อมที่มีภูมิคุ้มกันโดยการแสดงปัจจัยทางภูมิคุ้มกันหลายอย่าง 16 - 19 นอกจากนี้ เซลล์ Sertoli ที่แยกได้จะอยู่รอดและยืดอายุการอยู่รอดของเซลล์ที่ปลูกถ่ายร่วมเมื่อทำการปลูกถ่ายเป็นการปลูกถ่ายแบบ allografts 20 , 21 หรือการปลูกถ่ายวิวิธพืช 22 ในทำนองเดียวกัน เซลล์ Sertoli ที่ต่อกิ่งโดยลำพังข้ามสปีชีส์สามารถอยู่รอดได้นานกว่าเซลล์ประเภทอื่น 23 , 24 ปี

เพื่อเปรียบเทียบคุณสมบัติทางภูมิคุ้มกันของเซลล์ MSC-1 กับเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิ เซลล์ MSC-1 ถูกปลูกถ่ายร่วมกับ BALB/c เกาะเล็กเกาะน้อยตับอ่อนเป็น allografts ไปในหนูเมาส์ C3H ที่เป็นเบาหวาน เกาะเล็กเกาะน้อยถูกปฏิเสธใน 32.8 ± 8.4 d ซึ่งไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากหนูเมาส์ควบคุมที่ได้รับ allogeneic islet เพียงอย่างเดียว (26.9 ± 2.1 d) ในทางตรงกันข้าม การปลูกถ่ายร่วมกันของเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิของ BALB/c ที่มี BALB/c islet เป็น allografts ไปในหนูทดลอง C3H ที่เป็นโรคเบาหวานช่วยยืดอายุการรอดชีวิตของ Islet graft อย่างมีนัยสำคัญ (> 61.1 ± 6.9 d) โดยมี 59% ของเซลล์ Sertoli/islet การปลูกถ่ายร่วมที่รอดตายตลอดระยะเวลาการศึกษา 14 นอกจากนี้ การรอดชีวิตจากการต่อกิ่ง 100% ถูกสังเกตพบเมื่อเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิถูกปลูกถ่ายเพียงลำพังในรูปแบบ allograft ในหนูที่มี BALB/c ที่ไม่มีน้ำตาลเป็นเวลา 20 วัน ในทางตรงกันข้าม เซลล์ MSC-1 ไม่สามารถป้องกันเซลล์ที่ต่อกิ่งร่วมกันในสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวานและถูกปฏิเสธเมื่อทำการปลูกถ่ายในหนูทดลองที่มีระบบภูมิคุ้มกันที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์ 13 , 14 สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการระมัดระวังก่อนที่จะถือว่าผลลัพธ์ที่ได้จากสายเซลล์เหมือนกับที่ได้จากการใช้เซลล์ปฐมภูมิ

ที่น่าสนใจคือ เซลล์ MSC-1 รอดชีวิตได้ใน 66% ของหนูที่เป็นเบาหวานผู้รับ แม้ว่าการปลูกถ่าย islet จะถูกปฏิเสธ 14 เป็นไปได้มากที่สุดเนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันที่ถูกกดทับซึ่งสัมพันธ์กับโรคเบาหวาน และแนะนำว่าเซลล์ MSC-1 แสดงปัจจัยภูมิคุ้มกันบางอย่าง แต่ขาดหรือมีการแสดงออกที่ต่ำกว่าของปัจจัยสำคัญที่จำเป็นสำหรับการป้องกันภูมิคุ้มกันของเซลล์ที่ปลูกถ่ายร่วมกันและสำหรับสิทธิพิเศษของภูมิคุ้มกันที่ทำหน้าที่อย่างเต็มที่ ดังนั้น เซลล์ MSC-1 อาจไม่เลียนแบบคุณสมบัติการรอดชีวิตและสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันของเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิ แต่มีประโยชน์ในฐานะสายเซลล์ควบคุมเพื่อระบุกลไกหลักหรือปัจจัยที่สำคัญสำหรับสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันของเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิ เพื่อระบุยีนและวิถีการทำงานที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันที่ถูกควบคุมอย่างแตกต่างกันในโปรไฟล์การแสดงออกของยีนของเซลล์เหล่านี้ของเซลล์ Sertoli ของหนูเมาส์ปฐมภูมิและเซลล์ MSC-1 ถูกเปรียบเทียบโดยไมโครอาร์เรย์และการวิเคราะห์ทางออนโทโลยี 13 เราพบว่ายีน 2,369 ยีนแสดงออกด้วยระดับ ± 4 เท่าหรือสูงกว่าในเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิมากกว่าในเซลล์ MSC-1 ยีนที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของภูมิคุ้มกันถูกระบุและแสดงออกอย่างแตกต่าง 13 ในขณะที่เซลล์ Sertoli และเซลล์ MSC-1 แสดงยีนที่เหมือนกันหลายยีน พวกมันถูกแสดงออกในระดับต่างๆ กัน ซึ่งดูเหมือนว่าจะส่งผลให้เกิดการทำหน้าที่ควบคุมภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกัน สิ่งนี้เป็นการยืนยันว่าสายพันธุ์ของเซลล์ MSC-1 นั้นแตกต่างอย่างมากจากเซลล์ Sertoli ของหนูเมาส์ปฐมภูมิและย้ำถึงความสำคัญของการระมัดระวังเมื่อทำการสรุปโดยอิงจากผลลัพธ์จากสายพันธุ์ของเซลล์

ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ ไม่พบ FSHr ในเซลล์ MSC-1 10 FSHr ถูกกระตุ้นโดยฮอร์โมนกระตุ้นรูขุมขน (FSH) และมีความสำคัญต่อการเพิ่มจำนวนเซลล์ Sertoli การสังเคราะห์โมเลกุลขนาดใหญ่ โครงสร้างทางสัณฐานวิทยา และความสามารถในการสร้างอสุจิในที่สุด 25 อย่างไรก็ตาม บทบาทของ FSH ในการสร้างสภาพแวดล้อมที่มีสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันนั้นไม่ชัดเจน ในการศึกษาหนึ่งพบว่าขนาด/การรอดชีวิตของลูกอัณฑะเพิ่มขึ้นหลังจากย้ายไปยังสัตว์ฟันแทะที่ตัดรังไข่ออกซึ่งมีความสัมพันธ์กับระดับ FSH และฮอร์โมน luteinizing (LH) 26 นอกจากนี้ Selawry et al. แสดงให้เห็นว่าสื่อที่เก็บจากเซลล์ Sertoli ของหนูที่เพาะเลี้ยงที่อุณหภูมิ 37ଌ เป็นเวลา 24 ชั่วโมงเสริมด้วย FSH ยับยั้ง ConA ที่กระตุ้นการงอกของลิมโฟไซต์ของม้ามอย่างมีนัยสำคัญ แสดงว่า FSH อาจมีความสำคัญสำหรับการป้องกันภูมิคุ้มกันของเซลล์ Sertoli ในทางตรงกันข้าม กลุ่มเดียวกันยังแสดงให้เห็นด้วยว่าการป้องกันการปลูกถ่ายเซลล์ภายในอัณฑะไม่ได้ขึ้นอยู่กับ FSH หรือ LH เนื่องจากการรักษาหนูด้วยฮอร์โมน gonadotropin-releasing hormone (GnRH) แบบแอนะล็อกหรือ hypophysectomy ไม่มีผลต่อการรอดชีวิตของเกาะในอัณฑะที่ปลูกถ่าย allografts 28

เนื่องจากเป็นที่ทราบกันว่า FSHr มีความสำคัญต่อการทำงานของเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิ และเซลล์ MSC-1 ขาด FSHr การอยู่รอดของเซลล์ MSC-1 ที่ทรานส์เฟกอย่างคงตัวด้วย FSHr (MSC-1FSHr) จึงถูกตรวจสอบหลังการปลูกถ่าย allotransplantation เซลล์ MSC-1FSHr ถูกแสดงก่อนหน้านี้เพื่อแสดงฟังก์ชัน FSHr ตามที่แสดงโดยการวิเคราะห์ Northern blot และเพิ่มขึ้น c-fos mRNA หลังการรักษา FSH 29 ก่อนการปลูกถ่าย การแสดงออกของ FSHr ได้รับการยืนยันโดย RT-PCR และตามที่คาดไว้ FSHr mRNA ไม่ถูกตรวจพบในเซลล์ MSC-1 ( รูปที่ & #x000a01A , เลน 3) ในขณะที่เซลล์ MSC-1FSHr แสดง FSHr mRNA ( รูปที่ ꀚ , เลน 2). เซลล์ MSC-1 หรือ MSC-1FSHr สี่ล้านเซลล์ถูกเพาะเลี้ยงในลักษณะของสารรวมกลุ่ม (รูปที่ & #x000a01C และ D ) และปลูกถ่ายไปในหนูเมาส์ BALB/c ที่มี BALB/c จริงเป็น allografts ไตที่รับการปลูกถ่ายอวัยวะถูกเอาออก 20 วันหลังการปลูกถ่าย และตรวจสอบการอยู่รอดของเซลล์โดยอิมมูโนฮิสโตเคมีสำหรับแอนติเจน T ขนาดใหญ่ SV-40 และ RT-PCR สำหรับ FSHr สอดคล้องกับข้อมูลการรอดชีวิตก่อนหน้านี้ในหนูที่มีปริมาณน้อย การปลูกถ่ายเซลล์ MSC-1 ถูกปฏิเสธ (0/6) โดย 20 วันหลังการปลูกถ่าย ( รูปที่ & x000a01F ) ในทำนองเดียวกัน การปลูกถ่าย MSC-1FSHr ยังถูกปฏิเสธในสัตว์ที่มี BALB/c ที่ไม่มีแอนติเจนและไม่มีเซลล์ MSC-1FSHr ที่เป็นบวกของ T ขนาดใหญ่หรือ FSHr mRNA ที่ 20 วันหลังการปลูกถ่าย (0/7) ( รูปที่ ไม่แสดงข้อมูล) ในทางตรงกันข้าม ทั้งเซลล์ MSC-1 (2/2) และ MSC-1FSHr (4/4) รอดชีวิตในหนูเมาส์ที่เป็นโรคเบาหวานที่ 20 วันหลังการปลูกถ่ายดังที่แสดงโดยการย้อม T แอนติเจนขนาดใหญ่ ( Fig.ਁG–H ) และ RT -PCR สำหรับ FSHr mRNA (ไม่แสดงข้อมูลเฉพาะ MSC-1FSHr) อย่างไรก็ตาม การปลูกถ่าย MSC-1FSHr นั้นเล็กกว่าการปลูกถ่ายเซลล์ MSC-1 เล็กน้อย ( รูปที่ & #x000a01 , เปรียบเทียบ G และ H) สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการเพิ่ม FSHr ที่ใช้งานได้ไปยังเซลล์ MSC-1 ไม่ได้ชดเชยการสูญเสียสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกัน

รูปที่ ਁ. การแสดงออกของ FSHr mRNA และความอยู่รอดของเซลล์ MSC-1 และ MSC-1FSHr เป็น allografts เซลล์ MSC-1 ที่ทรานส์เฟกอย่างคงตัวด้วย FSHr cDNA ของหนูแรทได้มาจาก Dr. Griswold (Washington State University, Pullman, WA) เซลล์ MSC-1FSHr 29 เซลล์ถูกบำรุงรักษาและเพาะเลี้ยงโดยพื้นฐานแล้วเหมือนกับเซลล์ MSC-1 ยกเว้นการเติม G418 250 มก./มล. (Invitrogen, Carlsbad, CA) A และ B) RT-PCR ถูกดำเนินการสำหรับ FSHr (A), Lanes 2 และ 3 Primers-For 5� TTG TGT CCT CAT CAA GC, Rev 5�T GGA AGT TGT GGG TAG CG) หรือ cyclophilin (B), Lanes ไพรเมอร์ 2 และ 3 - สำหรับ 5� ACC GTG TTC TTC GAC, Rev 5𠌪TC TTC TTG CTG GTC TTG CC) ที่มี RNA ที่แยกได้จาก MSC-1FSHr (A และ B, เลน 2) หรือเซลล์ MSC-1 (A และ B ,เลน 3). เลน 1 (A และ B) คือ 1 kb Plus DNA Ladder (Invitrogen) (C และ D) เซลล์ MSC-1 (D) หรือ MSC-1FSHr (C) ถูกเพาะเลี้ยงตามที่รวมกลุ่มเป็นเวลา 48 ชั่วโมง มวลรวมได้รับการแก้ไข, กระจายในวุ้น, ฝังในพาราฟิน, แบ่งส่วนและย้อมภูมิคุ้มกันสำหรับ T แอนติเจนขนาดใหญ่ (สีน้ำตาล) และฮีมาทอกซิลิน (สีน้ำเงิน) (E-H) สี่ล้านเซลล์ที่รวมกันเหล่านี้ถูกปลูกถ่ายภายใต้แคปซูลไตของหนูเมาส์ BALB/c ที่เป็นเบาหวาน (G และ H) การปลูกถ่ายกราฟต์ถูกรวบรวมในวันที่ 20 หลังการปลูกถ่าย และส่วนเนื้อเยื่อถูกย้อมสีภูมิคุ้มกันสำหรับมาร์กเกอร์ของเซลล์ MSC-1, T แอนติเจนขนาดใหญ่ (สีน้ำตาล, E-H) ทุกส่วนย้อมด้วยฮีมาทอกซิลิน (สีน้ำเงิน) เส้นประแยกไตออกจากการรับสินบน K, ไต Arrow, เซลล์บวกแอนติเจน T ขนาดใหญ่ การดูแลและบำรุงรักษาสัตว์ที่อธิบายไว้ใน (E-H) ดำเนินการตามสถาบันเพื่อการวิจัยและการใช้สัตว์ทดลองในห้องปฏิบัติการ และโปรโตคอลที่ได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ประจำสถาบันของมหาวิทยาลัยเทกซัสเทค

สิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันเกี่ยวข้องกับการมีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนระหว่างปัจจัยควบคุมภูมิคุ้มกัน สภาพแวดล้อมของการปลูกถ่าย และระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ ดังนั้น การเพิ่มปัจจัยเพียงตัวเดียว เช่น FSHr ไปยังสายเซลล์ไม่ได้ทำให้ไม่มีภูมิคุ้มกัน การศึกษาอื่น ๆ ได้ระบุเส้นทางหรือปัจจัยที่เป็นไปได้หลายประการที่อาจส่งผลต่อสิทธิพิเศษในภูมิคุ้มกันของเซลล์ Sertoli 13 ตัวอย่างเช่น เซลล์ Sertoli แสดงหรือหลั่งสารยับยั้งการเติมเต็ม สารยับยั้งการตายของเซลล์ และปัจจัยที่ปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าจำเป็นต้องมีปัจจัยหลายอย่างร่วมกันเพื่อทำให้เซลล์ Sertoli มีภูมิคุ้มกันที่ดี โดยรวมแล้ว สายเซลล์ MSC-1 อาจทำหน้าที่เป็นเซลล์เปรียบเทียบที่ดีในการศึกษาปัจจัย/กลไกสำคัญที่จำเป็นสำหรับสิทธิพิเศษทางภูมิคุ้มกันของเซลล์ Sertoli หลัก แต่ไม่ควรใช้แทนเซลล์ Sertoli หลักเพื่อศึกษากลไกการอยู่รอด

สายเซลล์ MSC-1FSHr อื่นถูกสร้างขึ้นโดย Eskola et al 30 ในสายเซลล์นี้ การส่งสัญญาณและการทำงานของ FSHR ที่ไม่บุบสลาย คล้ายกับเซลล์ Sertoli ถูกตรวจสอบโดยการตอบสนองของแคมป์ต่อ FSH และ PKC ผลการต้านการงอกขยายของ FSH ต่อ MSC-1FSHr แสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่าเซลล์เหล่านี้คล้ายกับเซลล์ Sertoli ที่เป็นผู้ใหญ่และด้วยเหตุนี้จึงสามารถใช้แบบจำลองเพื่อศึกษากฎข้อบังคับภายหลังการถอดเสียงของ FSHR และการถ่ายทอดสัญญาณของมัน 30 อย่างไรก็ตาม การควบคุมการแสดงออกของสารยับยั้งในการตอบสนองต่อ FSH แตกต่างจากเซลล์ Sertoli ปฐมภูมิ ในการศึกษาแยกกัน นิพจน์ที่ควบคุมโดยเบสและแคมป์ของหน่วยย่อย PKA ถูกเปรียบเทียบในเซลล์ MSC-1 กับเซลล์ Sertoli ของหนูแรท 31 การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าระดับพื้นฐานของ mRNA ของ RII, ขนาดของการเหนี่ยวนำของ RIIβ mRNA โดยค่าย, ครึ่งชีวิตหลังการกำจัดแคมป์และการเหนี่ยวนำ mRNA ที่เป็นอิสระจากการสังเคราะห์โปรตีนนั้นแตกต่างจากเซลล์ Sertoli ของหนูทดลองปฐมภูมิ ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่าแม้ว่าเซลล์ Sertoli จะคงคุณลักษณะที่สำคัญของเซลล์ Sertoli หลักไว้ แต่ก็ไม่ได้ทำซ้ำเซลล์ Sertoli หลักอย่างสมบูรณ์

โดยสรุป ไลน์เซลล์เป็นเครื่องมือที่ทรงพลังและมีข้อดีหลายประการเหนือเซลล์ปฐมภูมิ อย่างไรก็ตาม ต้องเข้าใจว่าสายเซลล์ไม่ได้เลียนแบบเซลล์ปฐมภูมิอย่างสมบูรณ์ ดังนั้นควรใช้ความระมัดระวังอย่างยิ่งในการออกแบบการทดลองเพื่อให้แน่ใจว่าข้อสรุปที่ดึงมาจากเซลล์มีเสียง ควรมีการจำลองการทดลองที่สำคัญในเซลล์ปฐมภูมิด้วย

สุดท้ายนี้ ควรตระหนักว่าจุดอ่อนของการเพาะเลี้ยงเซลล์ในหลอดทดลอง ทั้งเซลล์ปฐมภูมิและสายเซลล์ คือ พวกมันกำลังได้รับการศึกษาในกรณีที่ไม่มีสภาพแวดล้อมในท้องถิ่นซึ่งมักจะมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ประเภทอื่นที่อาจมีความสำคัญต่อสมมติฐาน กำลังทดสอบ เซลล์ Sertoli เป็นที่ทราบกันดีว่ามีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ประเภทอื่นๆ ในสภาพแวดล้อมเฉพาะที่ ดังนั้นเซลล์เหล่านี้จึงมีความเสี่ยงเป็นพิเศษต่อความบกพร่องของสภาพแวดล้อมการเพาะเลี้ยงที่แยกเดี่ยวหรือสมบูรณ์


เชิงนามธรรม

การทบทวนนี้สรุปความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับ glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1 RA) และผลกระทบต่อการเผาผลาญของกระดูกและความเสี่ยงต่อการแตกหัก ล่าสุด ในร่างกาย และ ในหลอดทดลอง การทดลองระบุว่า GLP-1 RA สามารถปรับปรุงการเผาผลาญของกระดูกได้ GLP-1 อาจส่งผลต่อแกนของกระดูกไขมันโดยส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของกระดูกและยับยั้งการสร้างความแตกต่างของ adipogenic ของเซลล์ตั้งต้นของ mesenchymal ของกระดูก (BMSCs) ซึ่งแสดงออกถึงตัวรับ GLP-1 GLP-1 RA อาจส่งผลต่อความสมดุลระหว่างเซลล์สร้างกระดูกและเซลล์สร้างกระดูก ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของกระดูกมากขึ้นและการสลายของกระดูกน้อยลง การส่งสัญญาณ Wnt/β-catenin เกี่ยวข้องกับกระบวนการนี้ เซลล์สร้างกระดูกที่โตเต็มที่ ซึ่งแสดงออกถึงตัวรับ GLP-1 ด้วย จะผลิต sclerostin ซึ่งยับยั้งการส่งสัญญาณ Wnt/β-catenin โดยการจับกับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LRP) 5 และป้องกันการผูกมัดของ Wnt GLP-1 RA ยังลดการแสดงออกของ sclerostin (SOST) และระดับการหมุนเวียนของ SOST นอกจากนี้ ตัวรับ GLP-1 ยังแสดงออกในเซลล์ไทรอยด์ C โดยที่ GLP-1 กระตุ้นการปลดปล่อยแคลซิโทนินและยับยั้งการสลายของกระดูกทางอ้อมนอกจากนี้ GLP-1 RA ยังมีอิทธิพลต่อ osteoprotegerin (OPG) / ตัวกระตุ้นตัวรับของนิวเคลียร์แฟคเตอร์ - κB ลิแกนด์ (RANKL) / ตัวกระตุ้นตัวรับของระบบนิวเคลียร์แฟคเตอร์ - κB (RANK) โดยการเพิ่มการแสดงออกของยีน OPG และทำให้มวลกระดูกลดลงใน โมเดลหนู อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์เมตาล่าสุดและการศึกษาตามรุ่นไม่ได้แสดงความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่างการใช้ GLP-RA กับความเสี่ยงจากการแตกหัก การทดลองทางคลินิกในอนาคตจะมีความจำเป็นเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ GLP-1 RA กับความเสี่ยงการแตกหักในผู้ป่วยเบาหวานอย่างละเอียด


1. บทนำ

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) เป็นฮอร์โมนในลำไส้ที่หลั่งจากเซลล์ enteroendocrine ในลำไส้ มันเกิดขึ้นจากการประมวลผลหลังการแปลของโปรกลูคากอนและออกแรงเมตาบอลิซึมต่างๆ บนอวัยวะและเนื้อเยื่อต่างๆ ผ่านตัวรับ B G-protein-coupled receptor (GPCR) ซึ่งเป็นตัวรับ GLP-1 ในปี 1987 Jens Holst (เดนมาร์ก) และ Joel Habener (สหรัฐอเมริกา) ได้อธิบายและระบุเปปไทด์พื้นเมือง GLP-1 (7–36, amide extended และ 7–37, glycine extended, รวมเรียกว่า GLP-1) เป็นผลิตภัณฑ์หลั่งจาก เซลล์เอนเทอโรเอนโดครินในลำไส้ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (Holst et al., 1987 Mojsov et al., 1987 ) การศึกษาทางคลินิกและพรีคลินิกเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า GLP-1 เป็นสารอินซูลินโนทรอปิกที่มีศักยภาพในสัตว์ฟันแทะที่มีสุขภาพดีและมนุษย์ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 (T2DM) เนื่องจาก GLP-1 ลดระดับน้ำตาลในเลือดในพลาสมาในผู้ที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูงอย่างต่อเนื่อง จึงกลายเป็นฮอร์โมนที่ได้จากลำไส้ที่มีการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุด (Nauck, Kleine, et al., 1993) GLP-1 กระตุ้นการหลั่งอินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคสจากเซลล์เบต้าในตับอ่อน ลดการหลั่งกลูคากอนจากเซลล์อัลฟาและชะลอการล้างข้อมูลในกระเพาะอาหาร ซึ่งห้ามไม่ให้น้ำตาลในเลือดสูงภายหลังตอนกลางวัน (Nauck, Heimesaat, et al., 1993 Wettergren et al., 1993) อย่างไรก็ตาม การใช้ GLP-1 ทางเภสัชกรรมเป็นทางเลือกในการรักษาแบบใหม่ใน T2DM นั้นซับซ้อนโดยข้อเท็จจริงที่ว่ามันมีการย่อยสลายโปรตีนอย่างรวดเร็วโดยโปรตีเอส dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ที่แพร่หลาย (ดูรูปที่ 1) ดังนั้น GLP-1 receptor agonists ที่ดื้อต่อการกระตุ้นโปรตีนโดย DPP-4 (เช่น exendin-4, liraglutide และ semaglutide) หรือสารยับยั้ง DPP-4 (เช่น sitagliptin และ linagliptin) ได้รับการพัฒนาและในปัจจุบันมีการกำหนดแนวทางการรักษาของ T2DM

การรักษา T2DM มีความสำคัญสูงสุด เนื่องจากภาวะแทรกซ้อนทางสุขภาพจากโรคเบาหวานเกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตทั่วโลก 1.5 ล้านคนต่อปี บวกกับการเสียชีวิตอีก 2.2 ล้านคนโดยปัจจัยเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นทางอ้อมซึ่งส่วนใหญ่ประกอบด้วยเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด (CV) เช่น กล้ามเนื้อหัวใจตาย (MI) หรือ โรคหลอดเลือดสมอง (Disease et al., 2018 ). ดังนั้น ผลข้างเคียงของ CV ในเชิงลบจึงเป็นความเสี่ยงที่สำคัญสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวาน ซึ่งได้รับการสนับสนุนโดยการวิเคราะห์เมตาที่รายงานอัตราส่วนความเป็นอันตรายที่ 3.42 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% [CI]: 2.23–5.23) สำหรับอัตราการเสียชีวิตของ CV ของผู้ป่วยเบาหวาน (Nakagami et อัล., 2549 ). เพื่อให้ได้รับการอนุมัติจากตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 เป็นตัวเลือกการรักษาใหม่ของ T2DM จากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) จำเป็นต้องมีการศึกษาทางคลินิกเพื่อทดสอบความปลอดภัยของ CV เมื่อเทียบกับการดูแลมาตรฐานและยาหลอกในประชากรเป้าหมาย ส่งผลให้มีการทดลองผลลัพธ์ด้านหัวใจและหลอดเลือดที่โดดเด่นจำนวนหนึ่ง จุดยุติหลักทั่วไปคือการเกิดขึ้นของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญ (MACE: เวลาถึงเหตุการณ์แรกของการเสียชีวิตจาก CV หรือ MI หรือโรคหลอดเลือดสมองที่ไม่ร้ายแรง) ในบรรดาตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 ทั้งหมดที่ผ่านกระบวนการอนุมัติ สี่ (อัลบิกลูไทด์, ดูลากลูไทด์, เซมากลูไทด์ และลิรากลูไทด์) บรรลุเป้าหมายการศึกษาเกิน ไม่เพียงแค่ปลอดภัยเท่านั้น แต่ยังช่วยลด MACE ในผู้ป่วยเบาหวานที่มีความเสี่ยงหรือโรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) ได้อย่างมีนัยสำคัญ (ตารางที่ 1) ผลลัพธ์ที่น่ายินดีเหล่านี้จากการทดลองเกี่ยวกับโรคหัวใจและหลอดเลือดยังคงท้าทายสาขาวิทยาศาสตร์เพื่อให้เข้าใจกลไกที่อยู่เบื้องหลังผลประโยชน์ที่โดดเด่นเหล่านี้ได้ดียิ่งขึ้น จุดสำคัญประการหนึ่งคือการปรับเปลี่ยนปัจจัยเสี่ยงของ CV โดยการบำบัดด้วย GLP-1 การลดความดันโลหิต การลดน้ำหนัก และไขมันในเลือดที่ดีขึ้นมีแนวโน้มที่จะส่งผลต่อผลลัพธ์ของ CV ที่น่าพึงพอใจ อย่างไรก็ตาม ข้อเท็จจริงที่ว่าตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 มีฤทธิ์ต้านการอักเสบและต่อต้านอนุมูลอิสระ และผลกระทบโดยตรงอื่นๆ ต่อเซลล์และเนื้อเยื่อของระบบ CV (เช่น การเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติก) ไม่ควรประเมินต่ำไป

การทดลองผลลัพธ์หัวใจและหลอดเลือดของตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 ที่เลือก
การทดลอง ELIXA หัวหน้า ความยั่งยืน-6 EXSCEL REWIND ความสามัคคี
ลิกซิเซนาไทด์ ลิรากลูไทด์ เซมากลูไทด์ Exenatide ดูลากลูไทด์ อัลบิกลูไทด์
ผลลัพธ์หลัก 1.02 (0.89–1.17) NS < .001 เพื่อความไม่ด้อยกว่า NS = .81 สำหรับการเสียชีวิตที่เหนือกว่า CV, MI, stroke 0.87 (0.78–0.97) NS < .001 สำหรับความไม่ด้อยกว่า NS = .01 เพื่อความเหนือกว่า CV death, MI, stroke 0.74 (0.58–0.95) NS < .001 เพื่อความไม่ด้อยกว่า NS = .02 เพื่อความเหนือกว่า CV death, MI, stroke 0.91 (0.83–1.00) NS < .001 สำหรับ noninferiority P = .06 เพื่อความเหนือกว่า CV death, MI, stroke 0.88 (0.79–0.99) NS = .026 เพื่อความเหนือกว่า CV death, MI, stroke, UA 0.78 (0.68–0.90) NS < .0001 สำหรับความไม่ด้อยกว่า NS = .0006 เพื่อความเหนือกว่า CV death, MI, stroke
ผลรอง 1.0 (0.90–1.11) NS = .96 CV เสียชีวิต, MI, โรคหลอดเลือดสมอง, UA, HF hosp., revascul 0.88 (0.81–0.96) NS = .005 CV death, MI, stroke, UA หรือ HF hosp., revascul 0.74 (0.62–0.89) NS = .002 CV death, MI, stroke, UA หรือ HF hosp., revascul n/a n/a 0.78 (0.69–0.90) NS = .0005 CV เสียชีวิต, MI, โรคหลอดเลือดสมอง, revascul เร่งด่วน สำหรับ UA ส่วนประกอบแต่ละส่วนของจุดยุติหลัก การเสียชีวิต CV/การเข้าโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว
CV ความตาย 0.98 (0.78–1.22) NS = .85 0.78 (0.66–0.93) NS = .007 0.98 (0.65–1.48) NS = .92 0.88 (0.76–1.02) 0.91 (0.78–1.06) NS = .21 0.93 (0.73–1.19) NS = .578
สาเหตุ-การตายทั้งหมด 0.94 (0.78–1.13) NS = .5 0.85 (0.74–0.97) NS = .02 1.05 (0.74–1.50) NS = .79 0.86 (0.77–0.97) 0.90 (0.80–1.01) NS = .067 0.95 (0.79–1.16) NS = .644
การรักษาในโรงพยาบาล HF 0.96 (0.75–1.23) NS = .75 0.87 (0.73–1.05) NS = .14 1.11 (0.77–1.61) NS = .57 0.94 (0.78–1.13) 0.93 (0.77–1.12) การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวหรือการมาเยี่ยมอย่างเร่งด่วน
NS = .46
0.85 (0.70–1.04) bb คอมโพสิตของการเสียชีวิตจากสาเหตุโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว, ELIXA trial (Pfeffer et al., 2015 ), LEADER trial (Marso, Daniels, et al., 2016 ), SUSTAIN-6 trial ( Marso, Bain, et al., 2016 ), การทดลอง EXSCEL (Holman et al., 2017 ), REWIND trial (Gerstein et al., 2019 ), HARMONY trial (Hernandez et al., 2018 )
NS = .113
ลด glycated hemoglobin −0.27 pps (−0.31 ถึง −0.22) NS < .001 −0.40 pps (−0.45 ถึง −0.34) เซมาลูไทด์ 0.5 มก.: −0.7 pps เซมาลูไทด์ 1 มก.: −1.0 pps −0.53% (−0.57 ถึง −0.50) NS < .001 −0.61% (−0.65 ถึง −0.58) NS < .0001 ส่วนต่างที่ 8 เดือน: −0.63% (−0.69 ถึง −0.58) ส่วนต่างที่ 16 เดือน: −0.52% (−0.58 ถึง −0.45)
  • บันทึก: ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 ที่เปิดเผยประโยชน์ของ CV ที่สัมพันธ์กับการดูแลมาตรฐานจะถูกทำเครื่องหมายด้วยตัวหนา
  • คำย่อ: การเสียชีวิตจาก CV, การเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด HF, ภาวะหัวใจล้มเหลว hosp., การรักษาในโรงพยาบาล MI, กล้ามเนื้อหัวใจตาย n / a, ไม่พบ pps, การเกิดหลอดเลือดใหม่ร้อยละ, การทบทวน UA, โรคหลอดเลือดหัวใจตีบที่ไม่เสถียร
  • เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับภาวะหัวใจล้มเหลวหรือเข้ารับการตรวจอย่างเร่งด่วน
  • b ส่วนประกอบของการเสียชีวิตจากสาเหตุโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว การทดลอง ELIXA (Pfeffer et al., 2015 ), การทดลอง LEADER (Marso, Daniels, et al., 2016 ), การทดลอง SUSTAIN-6 (Marso, Bain, et al. ., 2016 ), การทดลอง EXSCEL (Holman et al., 2017 ), REWIND trial (Gerstein et al., 2019 ), HARMONY trial (Hernandez et al., 2018 )

GLP-1 จับกับตัวรับ GLP-1 ซึ่งเป็น GPCR ที่กระตุ้นเส้นทาง adenylyl cyclase ในเซลล์ตับอ่อน ส่งผลให้เกิดการสังเคราะห์อินซูลินและปล่อยสู่กระแสเลือดในภายหลัง (Drucker et al., 1987) ด้วยเหตุนี้ ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 และ GLP-1 จึงออกแรงส่วนใหญ่ส่งผลต่อการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดของผู้ป่วย T2DM ในปัจจุบัน มีการศึกษาจำนวนมากที่แสดงให้เห็นว่า GLP-1 ออกฤทธิ์กับอวัยวะและเนื้อเยื่อต่างๆ ในบางกรณี ยังไม่ชัดเจนว่าผลกระทบเหล่านี้มีสื่อกลางโดยตรงผ่านตัวรับ GLP-1 หรือไม่ แต่แสดงให้เห็นว่าตัวรับ GLP-1 แสดงออกในเซลล์หลายประเภท รวมทั้งในระบบ CV ด้วย รูปที่ 2 ให้ข้อมูลเกี่ยวกับทรานสคริปต์ต่อล้าน (TPM) สำหรับยีนตัวรับ GLP-1 (GLP1R) การแสดงออกในเนื้อเยื่อของมนุษย์ที่อยู่ในระบบ CV (เลือด หัวใจ และหลอดเลือด) ตามข้อมูลอ้างอิง การแสดงออกสูงสุดสามารถพบได้ในตับอ่อนที่มี 4.7 TPM ในขณะที่ตรวจพบ 1.7 TPM ในส่วนท้ายของหัวใจและไม่มีการถอดเสียงในเนื้อเยื่อเอออร์ตา

นอกจากรูปแบบการแสดงออกที่หลากหลายในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะและมนุษย์แล้ว การสำรวจเชิงกลไกของผลกระทบ CV ทางตรง/ทางอ้อมของ GLP-1 นั้นซับซ้อนโดยข้อเท็จจริงที่ว่าแอนติบอดีและแอนติซีราของตัวรับ GLP-1 จำนวนมากมีความไวต่ำและขาดความจำเพาะ (Panjwani et al ., 2556 ).

ในการทบทวนปัจจุบัน เราจะสรุปหลักฐานทางกลไกล่าสุดสำหรับผลการป้องกัน CV ของตัวรับ GLP-1 อะโกนิสต์ ซึ่งอยู่นอกเหนือการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด จุดสนใจพิเศษจะถูกวางบนวิถีทางที่ถูกกระตุ้นโดยปฏิกิริยาระหว่างตัวรับ GLP-1 โดยตรงและหลักฐานที่ให้ไว้สำหรับชนิดเซลล์ที่เด่นภายในระบบ CV ที่ไวต่อการกระตุ้นตัวรับ GLP-1


ผลลัพธ์

การแสดงออกของ GLP-1R ในมะเร็งต่อมลูกหมากของมนุษย์มีความสัมพันธ์ผกผันกับการลุกลามของมะเร็ง

ตามที่เรารายงานไว้ก่อนหน้านี้ 10 พบว่า GLP-1R พบในเนื้อเยื่อมะเร็งต่อมลูกหมากในผู้ที่ไม่เป็นเบาหวาน และรวมเข้ากับ P504S ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้มะเร็งต่อมลูกหมาก ที่น่าสนใจ ดังแสดงในรูปที่ 1a ระดับการแสดงออกของ GLP-1R ลดลงในกรณีมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูงที่จัดประเภทตามคะแนน Gleason 13 เมื่อผู้ป่วย 30 รายถูกแบ่งออกเป็นสามกลุ่มตามคะแนน Gleason การแสดงออกของ GLP-1R ในมะเร็งต่อมลูกหมากลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากขั้นสูงที่มีคะแนน Gleason สูงเมื่อเทียบกับผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากระยะเริ่มต้น (รูปที่ 1b)

การแสดงออกที่บังคับของ GLP-1R ช่วยลดการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก

เพื่อชี้แจงผลของการแสดงออกของ GLP-1R ต่อมะเร็งต่อมลูกหมาก เราได้แสดง GLP-1R มากเกินไปในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก ในรายงานฉบับที่ 10 ของเรา การแสดงออกของ GLP-1R ภายในร่างกายถูกตรวจพบเพียงเล็กน้อยในเซลล์ ALVA-41 ในการศึกษานี้ เราแสดงออก GLP-1R ของมนุษย์มากเกินไปในเซลล์ ALVA-41 โดยใช้เวกเตอร์เลนติไวรัส ดังแสดงในรูปที่ 1c GLP1R การแสดงออกของยีนถูกตรวจพบอย่างมากมายในเซลล์ ALVA-41 ที่ถ่ายด้วยเวกเตอร์ lentiviral ที่ถือมนุษย์ GLP1R ยีน (เซลล์ ALVA-41-GLP-1R) เปรียบเทียบกับเซลล์ LNCaP ที่แสดงออก GLP-1R ภายในร่างกาย อย่างไรก็ตาม ไม่พบการแสดงออกของ GLP-1R ในเซลล์ ALVA-41 ที่ทรานส์เฟกด้วยเวกเตอร์เลนติไวรัสเปล่า (เซลล์ควบคุม ALVA-41) นอกจากนี้ อิมมูโนฮิสโตเคมีของ GLP-1R ได้ยืนยันการแสดงออกของโปรตีน GLP-1R ของเมมเบรนที่มีนัยสำคัญในเซลล์ ALVA-41-GLP-1R (รูปที่ 1d) ประสิทธิภาพการทำงานของ GLP-1R ที่แสดงออกมากเกินไปถูกแสดงให้เห็นโดยการเหนี่ยวนำแคมป์ภายในเซลล์ในเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ที่ถูกกระตุ้นด้วย Ex-4 (รูปที่ 1e)

ต่อไปเราจะตรวจสอบฤทธิ์ต้านการงอกขยายของ GLP-1R ในเซลล์ ALVA-41 ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 2a จำนวนเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ลดลงเล็กน้อย แต่มีนัยสำคัญ ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 ที่ไม่มีการบำบัดด้วย GLP-1R อะโกนิสต์ นอกจากนี้ Ex-4 ลดจำนวนเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา ดังที่แสดงโดยเส้นโค้งการเติบโตในรูปที่ 2b อย่างไรก็ตาม เซลล์ควบคุม ALVA-41 ไม่ตอบสนองต่อ Ex-4 (รูปที่ 2c) สอดคล้องกับข้อมูลเส้นโค้งการเติบโต การสอบวิเคราะห์การรวมตัวของโบรโมดออกซียูริดีนแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มจำนวนของเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 (รูปที่ 2d) นอกจากนี้ Ex-4 ลดการงอกขยายของเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา แต่ไม่มีผลกระทบต่อการเพิ่มจำนวนเซลล์กลุ่มควบคุม ALVA-41 (รูปที่ 2e) คล้ายกับรายงานก่อนหน้าของเราที่ใช้เซลล์ LNCaP 10 การเปิดใช้งาน GLP-1R ไม่ก่อให้เกิดการตายของเซลล์ ALVA-41-GLP-1R (รูปที่ 2f)

การแสดงออกที่บังคับของ GLP-1R ลดการลุกลามของวัฏจักรเซลล์ผ่านการยับยั้ง SKP2 และการเพิ่มการควบคุม p27Kip 1

ต่อไปเราจะตรวจสอบกลไกโดยการแสดงออกที่มากเกินไปของ GLP-1R ที่ลดทอนการเพิ่มจำนวนเซลล์ ALVA-41 ขั้นแรก เราดำเนินการวิเคราะห์วัฏจักรเซลล์โดยโฟลว์ไซโตเมทรี ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 3a เซลล์ ALVA-41-GLP-1R ในเฟส G0/G1 เพิ่มขึ้นและเซลล์เหล่านั้นในเฟส S ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 นอกจากนี้ การบำบัดด้วย Ex-4 ไม่เพียงลดลงไม่เพียงแต่การเข้าสู่เฟส S แต่ยังรวมถึงการเปลี่ยนเฟส G2/M ของเซลล์ ALVA-41-GLP-1R (รูปที่ 3b) สอดคล้องกับการทดสอบอะพอพโทซิส (รูปที่ 2f) เศษย่อยของ G1 ไม่ถูกสังเกตหลังจากการบำบัดด้วย Ex-4 ซึ่งสนับสนุนการปราบปรามของอะพอพโทซิสต่อไป อย่างน่าสังเกต เซลล์ G0/G1 ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญถูกสังเกตพบในเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ที่เปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 ในรูปที่ 3a แต่ไม่ใช่ในรูปที่ 3b นี่อาจเป็นข้อจำกัดในการทดลอง เนื่องจากการทดลองที่แสดงในรูปที่ 3b เกี่ยวข้องกับเวลาในการฟักตัวนานขึ้น 12 ชั่วโมง เราพบว่า exendin (9–39) สารต้าน GLP-1R (รูปที่ 3c) และตัวยับยั้งโปรตีน kinase A (รูปที่ 3d) ต่อต้านการลดทอนของการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่เกิดจาก Ex-4 อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ว่า Ex-4 ยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ ผ่านการเปิดใช้งาน GLP-1R และ cAMP-protein kinase A การส่งสัญญาณ ซึ่งเป็นวิถีที่ยอมรับได้ของ GLP-1R ในรายงานก่อนหน้านี้ของเราที่ใช้เซลล์ LNCaP การเพิ่มจำนวนเซลล์ Ex-4 ถูกทำให้อ่อนฤทธิ์ผ่านการยับยั้ง ERK 10 อย่างไรก็ตาม ERK ไม่ถูกกระตุ้นในเซลล์ ALVA-41 (รูปที่ 3e) เพื่อยืนยันผลการต่อต้านการงอกขยายของแคมป์ภายในเซลล์ที่เกิดจาก GLP-1R เราได้ทำการทดสอบโบรโมดออกซียูริดีนด้วยฟอร์สโคลิน ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นที่แพร่หลายของยูคาริโอต เอเดนิลลิล ไซคเลส เพื่อเพิ่มระดับแคมป์ ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 3f, forskolin ลดการเพิ่มจำนวนเซลล์ในเซลล์ ALVA-41 อย่างมีนัยสำคัญและการลดลงเพิ่มเติมของการเพิ่มจำนวนเซลล์ถูกสังเกตพบในเซลล์ ALVA-41-GLP-1R

เนื่องจากการจับกุม G0/1 เกิดขึ้นจากการกระตุ้น GLP-1R ในเซลล์ ALVA-41 เราจึงทำการทดลองเพิ่มเติมโดยเน้นที่ตัวควบคุมวัฏจักรเซลล์ Western blotting ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญใน Rb โปรตีน phosphorylation และการแสดงออกของ cyclin D1 ระหว่างเซลล์ควบคุม ALVA-41-GLP-1R และ ALVA-41 ที่ไม่มีการบำบัดด้วย Ex-4 (รูปที่ 4a,b) อย่างไรก็ตาม p27Kip1 ซึ่งเป็นตัวควบคุมเชิงลบของการเปลี่ยนเฟส G0/1-to-S เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ ALVA-41-GLP-1R เมื่อเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 (รูปที่ 4c) นอกจากนี้ การบำบัดแบบ Ex-4 ยังลด Rb phosphorylation (รูปที่ 4d) และการแสดงออกของ cyclin D1 (รูปที่ 4e) ลงอย่างมีนัยสำคัญ และเพิ่มการแสดงออก p27Kip1 (รูปที่ 4f) อย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ ALVA-41-GLP-1R แต่ไม่ได้อยู่ในกลุ่มควบคุม ALVA-41 เซลล์. เนื่องจากระดับโปรตีน p21Kip1 ถูกควบคุมหลังการแปลโดย SKP2 ubiquitin ligase เราจึงตรวจสอบการแสดงออกของกรดไรโบนิวคลีอิกของ SKP2 ด้วย RT–PCR เชิงปริมาณ ดังแสดงในรูปที่ 4g SKP2 การแสดงออกของยีนลดลงอย่างมีนัยสำคัญโดย Ex-4 ในเซลล์ ALVA-41-GLP-1R แต่ไม่พบในเซลล์ควบคุม ALVA-41

การแสดงออกที่บังคับของ GLP-1R ช่วยลดการเติบโตของมะเร็งต่อมลูกหมาก ในร่างกาย เป็นอิสระจากการเผาผลาญกลูโคส

เพื่อตรวจสอบฤทธิ์ต้านมะเร็งต่อมลูกหมากของ GLP-1R . ที่แสดงออกมากเกินไป ในร่างกายเราได้ฝังเซลล์ ALVA-41-GLP-1R หรือ ALVA-41-control ซึ่งแสดงออกถึง cytomegalovirus-luciferase สี่สัปดาห์หลังจากการฝังเซลล์ ALVA-41 ใต้ผิวหนังในบริเวณปีกของหนูเมาส์ การก่อตัวของเนื้องอกถูกมองเห็นโดย ในร่างกาย ภาพแสดงความเข้มของการเรืองแสงที่ได้มาจาก cytomegalovirus-luciferase ในเซลล์ ALVA-41 ก่อนถูกทำการุณยฆาต (รูปที่ 5a) การเติบโตของเนื้องอกที่วัดโดยความเข้มการเรืองแสงของเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ลดลงเมื่อเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 ที่ไม่มี Ex-4 แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ อย่างไรก็ตาม การบำบัดด้วย Ex-4 ช่วยลดการเติบโตของเนื้องอกของเซลล์ ALVA-41-GLP-1R อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 ที่ไม่มี Ex-4 (รูปที่ 5b) ในเนื้องอกที่ตัดออก การเติบโตของเนื้องอกที่คำนวณได้ของเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ถูกทำให้อ่อนลง แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (รูปที่ 5c) อย่างไรก็ตาม น้ำหนักเนื้องอกของเซลล์ ALVA-41-GLP-1R ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 ที่ไม่มี Ex-4 และการรักษา Ex-4 ลดน้ำหนักเนื้องอกของ ALVA-41-GLP-1R อย่างมีนัยสำคัญ เซลล์เปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม ALVA-41 ที่บำบัดด้วย Ex-4 (รูปที่ 5d) ระหว่างช่วงทดลอง ระดับกลูโคสในซีรัมและน้ำหนักตัวระหว่างทั้งสี่กลุ่มไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (รูปที่ 5e,f)


ความปลอดภัย GLP-1

ผลข้างเคียงหรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วย GLP-1 คืออาการคลื่นไส้ และอาเจียนเป็นบางครั้ง ตามด้วยอาการท้องร่วง/ท้องผูก สำหรับอาสาสมัครส่วนใหญ่ อาการคลื่นไส้โดยทั่วไปจะลดลงเมื่อเวลาผ่านไป และอาสาสมัครส่วนใหญ่ไม่รายงานอาการคลื่นไส้อย่างต่อเนื่องหลังจากการรักษาด้วย GLP-1 R agonist เป็นเวลาหลายเดือน มีรายงานเกี่ยวกับอาการท้องร่วงในผู้ป่วยที่ใช้ GLP-1 R agonists AE อื่นๆ ที่รายงานอาจรวมถึงภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากใช้ตัวเอก GLP-1R ร่วมกับสารคัดหลั่งอินซูลิน เช่น ซัลโฟนิลยูเรีย มีการอธิบายปฏิกิริยาในบริเวณที่ฉีดรวมทั้งอาการคันและผื่นที่ผิวหนัง โดยทั่วไปมีรายงานอาการแพ้ วรรณกรรมจำนวนมหาศาลที่อธิบายการศึกษาทางคลินิกก่อนคลินิกทั้งสอง ได้กล่าวถึงหัวข้อของความปลอดภัยที่เพิ่มสูงขึ้น ข้อมูลบางส่วนสรุปไว้ด้านล่าง

สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกาได้ประกาศเมื่อวันที่ 14 มีนาคม พ.ศ. 2556 ว่ากำลังตรวจสอบรายงานเกี่ยวกับตับอ่อนอักเสบและผลการวิจัยพรีคลินิกที่ไม่ได้เผยแพร่ซึ่งเกี่ยวข้องกับการค้นพบมะเร็งที่อาจเป็นไปได้ในการศึกษาเกี่ยวกับตับอ่อนโดยใช้การบำบัดแบบ incretin European Medicines Agency ยังได้ตรวจสอบในฤดูใบไม้ผลิและฤดูร้อนปี 2013 เกี่ยวกับความเชื่อมโยงระหว่างการดำเนินการ GLP-1 กับการพัฒนาที่เป็นไปได้ของตับอ่อนอักเสบและมะเร็ง EMEA ได้ข้อสรุป ในเดือนกรกฎาคม 2556 ว่า " โดยสรุป ผลการศึกษาโดย Butler et al ไม่ถือว่าเป็นสัญญาณความปลอดภัยใหม่สำหรับการรักษาตาม GLP 1 ในส่วนที่เกี่ยวกับความปลอดภัยของตับอ่อน สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากการทบทวนข้อมูลพรีคลินิกและทางคลินิกที่มีอยู่". รายงานการประเมินสำหรับการบำบัดด้วย GLP-1 เป็นเอกสารสาธารณะ นอกจากนี้ ในเอกสารสรุปร่วมที่ตีพิมพ์ใน NEJM เมื่อวันที่ 27 กุมภาพันธ์ 2014 ผู้เขียนจาก bth EMEA และ FDA ได้สรุปการทบทวนข้อมูลจากห้องปฏิบัติการทางวิชาการอย่างอิสระ การวิเคราะห์ของ FDA และการตรวจสอบข้อมูลการทดลองทางคลินิกที่เกี่ยวข้องทั้งหมด ผู้เขียนระบุว่า:

ทั้งสองหน่วยงานเห็นพ้องต้องกันว่า การยืนยันเกี่ยวกับความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างยาที่ใช้ incretin กับตับอ่อนอักเสบหรือมะเร็งตับอ่อน ตามที่แสดงเมื่อเร็วๆ นี้ในเอกสารทางวิทยาศาสตร์และในสื่อ ไม่สอดคล้องกับข้อมูลปัจจุบัน. FDA และ EMA ยังไม่ได้ข้อสรุปสุดท้ายเกี่ยวกับความสัมพันธ์เชิงสาเหตุดังกล่าวในขณะนี้ แม้ว่าข้อมูลทั้งหมดที่ได้รับการตรวจสอบเพื่อสร้างความมั่นใจ แต่ตับอ่อนอักเสบจะยังคงได้รับการพิจารณาว่าเป็นความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับยาเหล่านี้จนกว่าจะมีข้อมูลเพิ่มเติม องค์การอาหารและยาและ EMA เชื่อว่าความรู้ในปัจจุบันสะท้อนให้เห็นอย่างเพียงพอในข้อมูลผลิตภัณฑ์หรือการติดฉลาก และมีแผนจะปรับให้สอดคล้องกันระหว่างผลิตภัณฑ์อื่นๆ ในยุโรป

การศึกษาจำนวนมากที่แจ้งความเข้าใจของเราเกี่ยวกับความปลอดภัยที่เพิ่มขึ้น และในบางกรณี ทำให้เกิดการถกเถียงอย่างมากเกี่ยวกับความจริงทางวิทยาศาสตร์ สรุปได้ดังนี้

ตับอ่อนอักเสบและมะเร็งตับอ่อน

มุมมองทางคลินิก

หากต้องการทบทวนเกณฑ์ AGA ในการวินิจฉัยและการจัดการตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันในเดือนพฤษภาคม 2550 โปรดดูคำชี้แจงตำแหน่งทางการแพทย์ของ AGA Institute เกี่ยวกับตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันการวินิจฉัยโรคตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันในผู้ป่วยเบาหวานอาจมีความท้าทายมากกว่าในผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวาน เนื่องจากมีสัดส่วนที่มากขึ้นของผู้ป่วยโรคเบาหวานที่ไม่มีอาการซึ่งมีระดับไลเปสและอะไมเลสไหลเวียนเพิ่มขึ้น โดยไม่มีอาการหรืออาการแสดงหรือความผิดปกติในการถ่ายภาพที่เกี่ยวข้องกับ ตับอ่อนอักเสบ ความแปรปรวนและความผิดปกติที่เพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของเอนไซม์ตับอ่อนในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ไม่มีอาการ โรคเบาหวาน Metab Syndr Obes. 20125:419-24

การศึกษาทางระบาดวิทยาส่วนใหญ่ประเมินความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R และ DPP-4 สารยับยั้งได้รับการวิเคราะห์ฐานข้อมูลย้อนหลัง ซึ่งมีข้อจำกัดทางวิทยาศาสตร์หลายประการ Meier & Nauck รายงานการวิเคราะห์เมตาสำหรับข้อมูลที่มีอยู่ซึ่งอธิบายเหตุการณ์ตับอ่อนอักเสบในการทดลองระยะที่ 3 สำหรับ DPP-4 สารยับยั้งและตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R อัตราต่อรองสำหรับตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันที่มีตัวเอก GLP-1 R คือ 1.39 ในขณะที่สำหรับการสัมผัสกับ DPP-4 ตัวยับยั้งคือ 1.07 อย่างไรก็ตามจำนวนผู้ป่วยทั้งหมดที่ศึกษาและอัตราเหตุการณ์ที่แน่นอนมีขนาดเล็ก (2.1 เหตุการณ์ของตับอ่อนอักเสบต่อผู้ป่วย 1,000 ปี) จำนวนผู้ป่วยที่ติดตามมากขึ้นในระยะเวลานานจะต้องเพิ่มพลังทางสถิติของ ข้อสรุป ความเสี่ยงของตับอ่อนอักเสบในผู้ป่วยที่รักษาด้วยการรักษาแบบอินครีติน (Diabetologia) 2014 11 เม.ย.

มีรายงานอัตราตับอ่อนอักเสบในกลุ่มตัวอย่างแบบสุ่มทั้ง แซ็กซากลิปติน (รส TIMI53) หรือ alogliptin (EXAMINE) ในการศึกษาผลหลอดเลือดหัวใจ เหตุการณ์ตับอ่อนอักเสบได้รับการตัดสินอย่างอิสระ จำนวนเหตุการณ์ของตับอ่อนอักเสบทั้งหมด (เฉียบพลันและเรื้อรัง) มีความคล้ายคลึงกันใน แซ็กซากลิปติน เทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก (ระยะติดตามผลเฉลี่ย 2.1 ปี, 16,884 คนต่อปีในกลุ่มแซ็กซากลิปติน
กลุ่มและ 16,761 คนต่อปีในกลุ่มยาหลอก ) แม้ว่าจะมีรายงานเหตุการณ์ของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันเพิ่มขึ้นเล็กน้อยและกรณีของตับอ่อนอักเสบเรื้อรังน้อยลงในอาสาสมัครที่สุ่ม แซ็กซากลิปตินอัตราเหตุการณ์ต่ำ และความแตกต่างเล็กน้อยไม่ได้มีนัยสำคัญทางสถิติ ระหว่าง 80-90% ของผู้ป่วยที่เป็นโรคตับอ่อนอักเสบมีปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ ที่มีแนวโน้มว่าจะเกิดก่อนกำหนด และระยะเวลาที่ตับอ่อนอักเสบเริ่มมีอาการไม่แตกต่างกันในกลุ่มที่ได้รับการรักษา มีรายงานเหตุการณ์มะเร็งตับอ่อนน้อยลงในกลุ่มตัวอย่างแบบสุ่มถึง แซ็กซากลิปติน. อุบัติการณ์ของตับอ่อนอักเสบและมะเร็งตับอ่อนในการทดลองหลายศูนย์แบบควบคุมแบบสุ่ม (SAVOR-TIMI 53) ของยา Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitor Saxagliptin Diabetes Care 2014 9 มิ.ย. pii: DC_132546

การรายงานเหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์ทำให้เกิดความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ Exenatide และ ตับอ่อนอักเสบการอักเสบของตับอ่อนที่อาจรุนแรงถึงขั้นรุนแรงถึงขั้นเสียชีวิตได้ในบางกรณี มีข้อมูลจำกัดเกี่ยวกับอุบัติการณ์ที่แท้จริงของตับอ่อนอักเสบในผู้ป่วยเบาหวาน แต่การศึกษาส่วนใหญ่แสดงให้เห็นอย่างต่อเนื่อง

อัตรา pf panceatitis เพิ่มขึ้น 2 เท่าในผู้ป่วยเบาหวาน การวิเคราะห์ฐานข้อมูลการอ้างสิทธิ์ย้อนหลังจาก Amylin Pharmaceuticals Inc (ปัจจุบันคือ BMS) ชี้ให้เห็นว่าผู้ป่วยโรคเบาหวานมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคตับอ่อนอักเสบเพิ่มขึ้น 2.8 เท่า และความเสี่ยงในการเกิดโรคทางเดินน้ำดีเพิ่มขึ้น 1.9 เท่า ส่วนความเสี่ยงสัมพันธ์กับตับอ่อนอักเสบนั้นสูงที่สุดในผู้ป่วยอายุน้อย อายุน้อยกว่า 45 ปี- ดูความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันและโรคทางเดินน้ำดีที่พบในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2: การศึกษาย้อนหลัง การดูแลผู้ป่วยโรคเบาหวาน 2552 พ.ค. 32 (5): 834-8 การวิเคราะห์ผู้ป่วยในโรงพยาบาลที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคตับอ่อนอักเสบในวงกว้าง ฐานข้อมูลการประกันสุขภาพดำเนินการโดยใช้ข้อมูลที่ประเมินตั้งแต่มิถุนายน 2548-2551 ผู้ป่วยได้รับการวิเคราะห์ตามประเภทของยาต้านเบาหวานที่พวกเขาใช้ โดยเน้นเฉพาะผู้ป่วยที่ใช้ exenatide กับ sitagliptin ตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันเกิดขึ้นใน 0.13% และ 0.12% ของผู้ป่วยที่ได้รับ exenatide เทียบกับ sitagliptin ตามลำดับ อัตราที่เทียบได้กับผู้ป่วยที่ได้รับเมตฟอร์มิน/ไกลบิวไรด์ตามที่ระบุไว้ใน การใช้ระบบเฝ้าระวังความปลอดภัยของยาที่ออกฤทธิ์ตามข้อเรียกร้อง เพื่อประเมินความเสี่ยงของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันด้วย exenatide หรือ sitagliptin เมื่อเทียบกับเมตฟอร์มินหรือไกลบิวไรด์ Curr Med Res Opin 2552 เม.ย. 25(4):1019-27.

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ รวมทั้งตับอ่อนอักเสบและมะเร็งตับอ่อน ได้รับการประเมินในการวิเคราะห์เมตาแบบรวมกลุ่มของการศึกษาทางคลินิก 25 รายการของ sitagliptin (ผู้ป่วย 7,726 รายบน sitagliptin เทียบกับ 6,885 กลุ่มควบคุมที่ไม่เปิดเผย) ตั้งแต่ 12 สัปดาห์ถึง 2 ปี ค่าเฉลี่ยการได้รับยาใน analsysi ที่รวมกลุ่มทั้งหมดคือ 284 วัน 32% ของผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วย sitagliptin อย่างน้อย 1 ปี และได้รับ 8% sitagliptin เป็นเวลา 2 ปี อุบัติการณ์ของมะเร็งที่รายงานทั้งหมด ซึ่งรวมถึงมะเร็งตับอ่อนมีความคล้ายคลึงกันในกลุ่มการรักษา แต่มีรายงานเหตุการณ์น้อยเกินไปที่จะคำนวณช่วงความเชื่อมั่น 95% ภาวะแองจิโออีดีมาพบไม่บ่อยนักหลังจากได้รับเชื้อ sitagliptin และไม่มีความแตกต่างในอัตราที่รายงานของตับอ่อนอักเสบ มีรายงานผื่นขึ้นโดยทั่วไปใน sitagliptin - อาสาสมัครที่ได้รับการรักษา ความปลอดภัยและความทนทานของ Sitagliptin ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2: การวิเคราะห์แบบรวมกลุ่มของ 25 Clinical Studies Diabetes Ther 2013 23 พฤษภาคม

เวนเทนและเพื่อนร่วมงานประเมินความเสี่ยงสัมพัทธ์ของตับอ่อนอักเสบโดยใช้ฐานข้อมูลการเรียกร้องการดูแลสุขภาพในผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์ 482,034 ราย ซึ่งได้เริ่มใช้ยาใหม่สำหรับรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 24,237 ที่เริ่มใช้ exenatide วันละสองครั้ง และ 457,797 ได้เริ่มใช้ยาป้องกันโรคเบาหวานอีกตัวหนึ่ง ผู้ป่วยที่เริ่ม exenatide รู้สึกว่ามีรูปแบบขั้นสูงของโรคเบาหวานมากขึ้น ไม่พบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่างการใช้ exenatide กับการพัฒนาของโรคเบาหวาน ความเสี่ยงสัมพัทธ์ของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันในผู้เริ่มให้ยา exenatide วันละ 2 ครั้ง เมื่อเทียบกับยาต้านเบาหวานชนิดอื่น: การศึกษาติดตามผล เบาหวาน 2012 29 พ.ย.(11):1412-8

Singh et al วิเคราะห์ว่าบริการด้านสุขภาพแบบรวมกลุ่มอ้างข้อมูลฐานข้อมูลการบริหารสำหรับกรณีของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานด้วยรหัสการบริหารที่บ่งบอกถึงตับอ่อนอักเสบในผู้ป่วยใน และเปรียบเทียบอัตราของตัวแปรหลายตัว รวมถึงการใช้ exenatide หรือ sitagliptin กับอัตราที่รายงานสำหรับกลุ่มควบคุมที่เลือกแบบสุ่ม อัตราการรายงานตับอ่อนอักเสบคือ

สูงกว่าผู้ใช้ล่าสุด 2.2 เท่า (ใบสั่งยาที่เขียน ใช้ไม่ได้รับการยืนยัน) ของ exenatide หรือ sitagliptin ไม่ได้รายงานระยะเวลาของโรคเบาหวานในกรณีเทียบกับกลุ่มควบคุม ผู้เขียนเลือกที่จะไม่รายงานอัตราตับอ่อนอักเสบที่เกี่ยวข้องสำหรับผู้ป่วยที่รักษาด้วยการรักษาโรคเบาหวานอื่นๆ (อินซูลิน เมตฟอร์มิน SUs TZD เป็นต้น) Glucagonlike Peptide 1&ndashBased Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 diabetes Mellitus การบำบัดด้วย Glucagonlike Peptide 1&ndash แพทย์ฝึกหัด JAMA 2013():1-6. ดอย:10.1001/jamainternmed.2013.2720

นอกจากนี้ยังมีการอธิบายรายงานกรณีของตับอ่อนอักเสบ และองค์การอาหารและยาได้ให้ข้อมูลอัปเดตผ่านการโต้ตอบในเอกสารและการแจ้งเตือนด้านความปลอดภัยเป็นระยะตามที่ระบุไว้ใน องค์การอาหารและยา NEJM ตับอ่อนอักเสบ และ ข้อมูลสำหรับผู้ประกอบวิชาชีพด้านสุขภาพเกี่ยวกับ Exenatide และตับอ่อนอักเสบ .

Elashoff และเพื่อนร่วมงานได้ทบทวนรายงานกรณีของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ส่งไปยังฐานข้อมูลระบบการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ตั้งแต่ไตรมาสที่ 1 ปี 2547 ถึงไตรมาสที่ 2 ปี 2552 โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อตรวจหากรณีของ a) ตับอ่อนอักเสบ b) มะเร็งต่อมไทรอยด์และมะเร็งตับอ่อน และ c) มะเร็งทั้งหมดที่เชื่อมโยงกับการใช้ที่เกี่ยวข้อง sitagliptin (ตัวยับยั้ง DPP-4) หรือ exenatide ( GLP-1 R agonist) สำหรับรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 สั้นๆ ภาพรวมของ FDA AERS ให้ข้อมูลอิสระเกี่ยวกับประโยชน์ของฐานข้อมูล AERS Elashoff ตรวจสอบอัตราควบคุมโดยการสอบถามอัตราสำหรับมะเร็ง ตับอ่อนอักเสบ และเหตุการณ์ที่กำหนดไว้ล่วงหน้าอื่นๆ ที่อาจหรืออาจไม่เกี่ยวข้องกับการใช้ยารักษาโรคเบาหวานชนิดอื่น เช่น rosiglitazone (Avandia), nateglinide (Starlix), repaglinide (Prandin), และสารไกลพิไซด์ เหตุการณ์ควบคุมที่ถูกสอบถามเพื่อใช้ในการวิเคราะห์นี้ด้วย ได้แก่ อาการปวดหลัง การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ อาการเจ็บหน้าอก อาการไอ และอาการหมดสติ ผู้เขียนละทิ้งการใช้ pioglitazone จากการวิเคราะห์ AERS เนื่องจากพบว่ามีความเกี่ยวข้องกับอัตราการรายงานที่เพิ่มขึ้นสำหรับเหตุการณ์การควบคุมที่ไม่ทราบว่าเกี่ยวข้องกับ pioglitazone ในการวิเคราะห์ฐานข้อมูลอื่น อัตราที่รายงานของตับอ่อนอักเสบเพิ่มขึ้นหกเท่าสำหรับ exenatide และ sitagliptin สำหรับตับอ่อนอักเสบและรายงานอัตราเหตุการณ์ในการวิเคราะห์นี้สำหรับมะเร็งตับอ่อนพบว่าเพิ่มขึ้น 2.9 เท่าด้วย exenatide และเพิ่มขึ้น 2.4 เท่าด้วย sitagliptin. มีรายงานผู้ป่วยมะเร็งต่อมไทรอยด์มากขึ้นในผู้ป่วยที่ใช้ exenatide และอัตราการรายงานผู้ป่วย "all มะเร็งอื่น" สูงขึ้นด้วย sitagliptin. ดูอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นของตับอ่อนอักเสบและมะเร็งในผู้ป่วยที่ได้รับ Glucagon เช่นเดียวกับการรักษาด้วย Peptide-1 Based Therapy Gastroenterology 2011 ก.ค.141(1):150-6. การสำรวจทางระบาดวิทยาและการวิเคราะห์ฐานข้อมูลจำนวนหนึ่งเผยให้เห็นอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นของเนื้องอกหลายตัว รวมถึงมะเร็งตับอ่อนในอาสาสมัครที่มีความสัมพันธ์ T2DM ระหว่างโรคเบาหวานที่วินิจฉัยและมะเร็งที่รายงานด้วยตนเองในผู้ใหญ่ในสหรัฐอเมริกา: ผลการวิจัยจากระบบเฝ้าระวังปัจจัยเสี่ยงทางพฤติกรรมปี 2552 โรคเบาหวาน ดูแล. 2554 มิ.ย.34(6):1365-8

จากการศึกษาแบบควบคุมตามกรณีย้อนหลัง 268,561 อาสาสมัครที่เป็นเบาหวาน เปิดเผยว่าในช่วงหลายปีที่ผ่านมา (พ.ศ. 2550-2552)

2.6% ของอาสาสมัครรายงานว่าใช้ exenatide . โดยรวมแล้ว อัตราการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันสูงขึ้นในอาสาสมัครที่ไม่ได้ใช้ exenatide . การวิเคราะห์ที่คล้ายคลึงกันของการกล่าวอ้างสำหรับมะเร็งตับอ่อนพบว่าไม่มีความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่าง exenatide การใช้และการวินิจฉัยมะเร็งตับอ่อน การบำบัดด้วย Exenatide และความเสี่ยงของตับอ่อนอักเสบและมะเร็งตับอ่อนในประชากรที่ประกันโดยเอกชน โรคเบาหวาน เทคโนลเทอ. 2012 ต.ค.14(10):904-11

ภาพรวมของปัญหาด้านความปลอดภัยและความเข้าใจในปัจจุบันเกี่ยวกับความเสี่ยง: อัตราส่วนผลประโยชน์สำหรับการใช้ตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R และ DPP-4 สารยับยั้งได้รับการตีพิมพ์ใน JCEM ฉบับเดือนกรกฎาคม 2554 ความปลอดภัยของการทบทวนการรักษาแบบอิงครีตินของหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ J Clin Endocrinol Metab 2011 96 (7) 2027-2031

การวิเคราะห์เมตาของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่รายงานระหว่างการประเมินการทดลองทางคลินิกอย่างน้อย 24 สัปดาห์สำหรับ DPP-4 สารยับยั้ง (sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, vildaglitpin, dutogliptin) ที่เน้นการรายงานโรคมะเร็ง ตับอ่อนอักเสบ และเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด (MACE) ไม่มีรายงานสัญญาณของโรคมะเร็งหรือตับอ่อนอักเสบ ในขณะที่เหตุการณ์ MACE ค่อนข้างลดลงในผู้ที่สัมผัส DPP-4 สารยับยั้ง อย่างไรก็ตาม ลักษณะในระยะสั้นของการศึกษาเหล่านี้ทำให้ไม่สามารถสรุปผลสรุปที่ชัดเจนได้ ความปลอดภัยของสารยับยั้ง dipeptidyl peptidase-4: การวิเคราะห์เมตาของการทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม Curr Med Res Opin 2011 พ.ย. 27 Suppl 3:57-64

ในทำนองเดียวกัน การวิเคราะห์เมตาที่เป็นอิสระจากการทดลองทางคลินิก 25 รายการโดยใช้ GLP-1 R agonists exenatide หรือ liraglutide ไม่พบหลักฐานที่แน่ชัดว่าการใช้สารเหล่านี้สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันหรือมะเร็ง เมื่อเทียบกับตัวเปรียบเทียบที่ใช้งานอยู่ในการทดลองเดียวกัน การวิเคราะห์เมตาของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่รายงานด้วย exenatide และ liraglutide: ตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันและมะเร็ง โรคเบาหวาน Res Clin Pract. 2555 พ.ย.98(2):271-84

บัตเลอร์และเพื่อนร่วมงานรายงานการค้นพบทางจุลพยาธิวิทยาในตับอ่อนที่ได้รับจากผู้บริจาคอวัยวะที่เป็นโรคเบาหวานที่รักษาด้วย (8) หรือไม่มีการบำบัดแบบอินครีติน (12) เทียบกับผลการวิจัยในกลุ่มควบคุมที่ไม่ใช่โรคเบาหวาน (12) ทุกวิชาได้รับการรักษาด้วยการบำบัดแบบ incretin-based ( sitagliptin (7) หรือ exenatide (1) เป็นเวลาอย่างน้อยหนึ่งปี อย่างไรก็ตาม ไม่ได้ระบุระยะเวลาของการได้รับสัมผัส และช่วงเวลาระหว่างการเริ่มช่วยชีวิต การเสียชีวิต การจัดหาตับอ่อน และการได้รับสาร incretin ครั้งสุดท้ายไม่ได้อธิบายไว้ มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในด้านอายุ (58) เพศ (6 M, 2F) และระยะเวลาของโรคเบาหวาน (12) สำหรับตับอ่อนจากผู้ที่ได้รับ incretins เทียบกับกลุ่ม DM ที่ควบคุม (4M, 8F) อายุ (35) และ 8 ปีที่ผ่านมาของโรคเบาหวาน อาสาสมัครที่ได้รับการรักษาด้วย incretin ทั้งหมด แต่มีรายหนึ่งใช้ยาป้องกันโรคเบาหวาน 2 ตัวขึ้นไป ในขณะที่กลุ่มควบคุม DM 5 กลุ่มไม่ได้ใช้ยาป้องกันโรคเบาหวาน และ 6 รายได้รับการรักษาด้วยยาเพียง 1 ราย อาสาสมัครกลุ่มควบคุม 3 คน (2 อธิบายไว้ในบทความ หนึ่งในฐานข้อมูล) แต่ไม่มีกลุ่มตัวอย่างที่ได้รับการรักษาด้วย incretin มีประวัติของภาวะกรดซิโตนจากเบาหวาน มวลเบตาเซลล์ น้ำหนักและอายุของตับอ่อนสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานกลุ่มควบคุมโดยทั่วไปจะต่ำกว่าตับอ่อนที่เป็นเบาหวานจากผู้ที่ได้รับการบำบัดด้วย incretin มาก เนื้องอกในเยื่อบุผิวในตับอ่อน (PanIN) ได้รับการตรวจทางจุลพยาธิวิทยาโดยนักพยาธิวิทยาที่มองไม่เห็นข้อมูลทางคลินิก ผู้บริจาคที่ได้รับการรักษาด้วย incretin พบว่ามวลตับอ่อนเพิ่มขึ้น 40% มวลเซลล์เบต้าลดลง 55% ในกลุ่มควบคุมเบาหวาน ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย incretin มีมวลเซลล์เบต้าเพิ่มขึ้น 6 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมเบาหวานและ 3 - การเพิ่มขึ้นของมวลเซลล์เบต้าเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่เป็นเบาหวานเพิ่มขึ้นเท่าตัว การเพิ่มขึ้นนี้เป็นส่วนใหญ่รองจากการเพิ่มจำนวนเซลล์เบต้ามากกว่าขนาด ค่าอิมมูโนโปสิทีฟบริเวณตับอ่อนสำหรับกลูคากอนเพิ่มขึ้น

2.8 เท่าในอาสาสมัครที่รับการรักษาด้วย incretin สาเหตุหลักมาจากการเพิ่มจำนวนเซลล์อัลฟาของ islet เกาะเล็กเกาะน้อยที่ขยายใหญ่ขึ้นและจำนวนเซลล์บวกอินซูลินและกลูคากอนบวกที่อยู่ติดกับโครงสร้างท่อเพิ่มขึ้นมักพบในตับอ่อนจากผู้บริจาคที่ได้รับการรักษาด้วย incretin ตับอ่อนเดี่ยวจากบุคคลที่ได้รับการบำบัดด้วย exenatide แสดงการเกิด hyperplasia ของเซลล์อัลฟา กลูคากอน 1.5 ซม. - ให้ผลผลิต เนื้องอกเซลล์อัลฟา ตรวจพบในตับอ่อนจากผู้เข้ารับการทดลองที่รักษาด้วย sitagliptin microadenomas ที่ผลิตกลูคากอนยังถูกตรวจพบใน 2 วิชาเพิ่มเติม และตรวจพบเกาะเล็กเกาะน้อยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องในกลูคากอนที่มีภูมิคุ้มกันมากเกินไปในตับอ่อน 7/8 ตัวจากผู้ที่ได้รับการบำบัดแบบ incretin มีการตรวจพบเซลล์เกาะเล็ก ๆ ที่แสดงภูมิคุ้มกันแบบคู่สำหรับทั้งอินซูลินและกลูคากอนในตับอ่อนจากผู้ที่ได้รับการรักษาด้วย incretin รอยโรคของเนื้องอกในเยื่อบุผิวในตับอ่อน (ระดับต่ำ 1 และ 2 ไม่แยกออกต่างหาก) พบได้บ่อยในตับอ่อนที่สัมผัสกับ incretins แม้ว่าผู้เขียนจะคาดการณ์ซ้ำ ๆ ว่าการหลั่งกลูคากอนที่ลดลงที่เกิดขึ้นรองจากการบำบัดแบบ incretin น่าจะเป็นสาเหตุของการเกิด hyperplasia ของเซลล์อัลฟาที่พวกเขาสังเกตเห็น แต่ก็ไม่ได้ให้การอ้างอิงที่เชื่อมโยงการลดลงบางส่วนของการหลั่งกลูคากอนกับการพัฒนาของอัลฟาเซลล์ hyperplasia ทำเครื่องหมาย การขยายตัวของตับอ่อนต่อมไร้ท่อและต่อมไร้ท่อด้วยการบำบัดด้วย Incretin ในมนุษย์ที่มีความผิดปกติของตับอ่อนในตับอ่อนที่เพิ่มขึ้นและศักยภาพของ Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors diabetes เผยแพร่ก่อนพิมพ์ 22 มีนาคม 2013, doi:10.2337/db12-1686. คำวิจารณ์ในบทความนี้ปรากฏออนไลน์ในวันที่ 17 เมษายน 2013 โดยยกประเด็นที่คล้ายคลึงกันหลายประการเกี่ยวกับความท้าทายในการตีความข้อมูลที่รายงาน Incretin Therapy and Islet Pathology &ndash A Time for Caution Diabetes เผยแพร่ก่อนพิมพ์วันที่ 17 เมษายน 2013, doi:10.2337/ db13-0520

การประเมินที่สำคัญอย่างกว้างขวางของกระดาษพยาธิวิทยา Butler ได้รับการตีพิมพ์โดยกลุ่มวิจัยอิสระ ฮาร์จา และเพื่อนร่วมงานสังเกตเห็นความแตกต่างอย่างมากระหว่างกรณีและกลุ่มควบคุม รวมถึงความแตกต่างของอายุที่เริ่มเป็นเบาหวาน อายุของผู้ป่วยที่วิเคราะห์ เพศของอาสาสมัคร การรวมกลุ่มของอาสาสมัครที่มี T1D (ketoacidsos, autoantibodies) ข้อมูลน้ำหนักตับอ่อนที่ขาดหายไป และความล้มเหลวในการสังเกตความผิดปกติ ของการย้อมสีกลูคากอนในตับอ่อนควบคุม การวิเคราะห์ลักษณะของอาสาสมัครที่ตรวจสอบผลกระทบที่เพิ่มขึ้นต่อพยาธิสภาพของตับอ่อน เบาหวาน Technolo Therap 2013 ส.ค.58 (8):609-18 บอนเนอร์-เวียร์ และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบสไลด์ทางพยาธิวิทยาเดิมอีกครั้ง หากมี และแจ้งข้อกังวลหลายประการเกี่ยวกับการตีความข้อมูล นอกเหนือจากความแตกต่างที่มีนัยสำคัญหลายประการระหว่าง "controls" กับกรณีต่าง ๆ ที่ระบุไว้ข้างต้นแล้ว พวกเขายังเน้นถึงปัญหาด้านระเบียบวิธีหลักที่ท้าทายความถูกต้องของข้อมูล ซึ่งรวมถึงความแปรปรวนอย่างมากในความเข้มของการย้อมด้วยโครโมเจนแบบ Fast Red และปัญหาเกี่ยวกับวิธีการที่ใช้ในการคำนวณเซลล์ต่อมไร้ท่อ พื้นที่ผ่านการย้อมสีฮีมาทอกซิลิน พวกเขาสังเกตเห็นว่าความแตกต่างของน้ำหนักตับอ่อนในกลุ่มต่างๆ เกิดจากค่าผิดปกติสุดขั้วที่มีตับอ่อนขนาดใหญ่ 204 ก. การวัดค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานจากค่าเฉลี่ยมากกว่า 2 ค่า และการค้นหาประมาณโดยตับอ่อนเพียงตัวเดียวจาก 1238 ตัวที่บริจาคเพื่อแยกเกาะใน ฐานข้อมูลบรัสเซลส์ ตามที่ระบุไว้โดย Harja ผู้เขียนตั้งคำถามเกี่ยวกับการค้นพบของ alpha cell hyperplasia และพวกเขาสังเกตว่า alpha cell hyperplasia และ glucagon + microaadenomas อาจพบได้บ่อยในตับอ่อนควบคุม ซึ่งพบมากขึ้นในตัวอย่างตับอ่อนที่มีอายุมากกว่า ในทำนองเดียวกัน พวกเขาทราบถึงความกังวลเกี่ยวกับความล้มเหลวในการแก้ไขอายุในการวิเคราะห์รอยโรค PAnIn พวกเขาสรุปว่าข้อสรุปที่สำคัญส่วนใหญ่ไม่ได้รับการสนับสนุนจากข้อมูลและไม่สามารถดึงข้อสรุปที่มีความหมายจากสไลด์ที่มีอยู่ได้ การวิเคราะห์ซ้ำของการศึกษาผลกระทบของตับอ่อนของการรักษาด้วย incretin: ข้อบกพร่องของระเบียบวิธีศึกษา Diabetes Obes Metab 2014 8 ม.ค.

การตีความหมายที่น่าสับสนของผลการวิจัยจำนวนมากที่รายงานในบทความนี้ เป็นที่ทราบกันว่ารอยโรค PanIN เกิดขึ้นพร้อมกับความถี่ที่เพิ่มขึ้นในอาสาสมัครที่มีอายุมากกว่า ความชุกของเนื้องอกในเยื่อบุผิวในตับอ่อนในตับอ่อนที่มีเนื้องอกปฐมภูมิประเภท Am J Surg Pathol ที่ไม่ธรรมดา 2006 30 ม.ค. (1): 36-41 และเนื้องอกในเยื่อบุผิวในตับอ่อนในตับอ่อนที่ปรากฏตามปกติ: เกี่ยวกับความสัมพันธ์ที่แม่นยำกับอายุของตับอ่อน 2551 พฤษภาคม-มิถุนายน55(84):1103-6. นอกจากนี้ ก่อนหน้านี้ได้มีการอธิบายไว้อย่างสวยงามว่าการเปลี่ยนแปลงทางเนื้อเยื่อวิทยาจำนวนมากเกิดขึ้นในตับอ่อนต่อมไร้ท่อ รวมถึงการเพิ่มขึ้นอย่างมากในการจำลองเซลล์เบตา และการจำลองที่เพิ่มขึ้นของเซลล์กลูคากอน-, โซมาโตสแตติน- และเซลล์บวก CA19.9 ตามที่อธิบายไว้ใน ตับอ่อนที่จัดหามาจากผู้บริจาคอวัยวะอายุน้อยที่ได้รับการช่วยหายใจเป็นเวลานาน (มากกว่า 3 วัน) ก่อนตาย การจำลองแบบของเซลล์เบต้าจะเพิ่มขึ้นในอวัยวะของผู้บริจาคจากผู้ป่วยเด็กหลังจากการช่วยชีวิตเป็นเวลานานด้วยโรคเบาหวาน 2010 ก.ค.59(7):1702-8. ดอย: 10.2337/db09-1698. นอกจากนี้ การมีอยู่ของแอนติบอดีต้านเกาะเกาะที่เป็นบวกในผู้ทดลองที่เป็นเบาหวานกลุ่มควบคุมหลายราย เช่นเดียวกับความน่าจะเป็นของ T1DM ในผู้ป่วยเบาหวานกลุ่มควบคุมอย่างน้อย 3 ราย ร่วมกับข้อมูลจากผู้เขียนคนเดียวกันที่แสดงให้เห็นว่ามวลตับอ่อนลดลงในผู้เข้ารับการทดลองที่มีแอนติบอดี และลดลงไปอีกในวิชา T1DM ทำให้การตีความข้อมูลซับซ้อนมาก น้ำหนักอวัยวะของตับอ่อนในบุคคลที่มี autoantibodies ที่เกี่ยวข้องกับโรคที่มีความเสี่ยงต่อโรคเบาหวานประเภท 1 JAMA 2012 ธ.ค. 12308(22):2337-9.

การกระตุ้นตัวรับ GLP-1 แบบเฉียบพลันหรือแบบต่อเนื่องปรับเปลี่ยนการทำงานของถุงน้ำดีในผู้ป่วยเบาหวานหรือไม่? Keller et al ตรวจถุงน้ำดีที่ไหลออกมาใน ปกติ การอดอาหารในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีโดยไม่มีประวัติความผิดปกติของถุงน้ำดีมาก่อนในการศึกษาแบบครอสโอเวอร์แบบ double blind แบบสุ่มโดยใช้ exenatide 10ug หรือยาหลอกที่มีและไม่มีการฉีด CCK เพื่อกระตุ้นการล้างถุงน้ำดี Exenatide ลดการล้าง GB ลงอย่างมาก โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของตับอ่อนหรือท่อน้ำดี ผลของ exenatide ต่อการล้างถุงน้ำดีที่เกิดจาก cholecystokinin ในการอดอาหาร Regul Pept 2555 6 ก.ย.

Waser และเพื่อนร่วมงานใช้การรวมกันของ ในที่เกิดเหตุ ลิแกนด์ autoradiography กับ 125I- GLP-1 (7&ndash36) amide และอิมมูโนไซโตเคมีโดยใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดี GLP-1 R เพื่อศึกษาการแสดงออกของ GLP-1 R ในตับอ่อนและไทรอยด์ของมนุษย์ปกติและเนื้องอก GLP-1 R ถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นอย่างเด่นไปยังเซลล์ islet beta และภายในเซลล์ neuroendocrine ที่ท่อนำไข่ในตับอ่อน ไม่พบภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง GLP-1 R ในเซลล์ท่อนำไข่หรือในมะเร็งตับอ่อน 88 ตัว อย่างไรก็ตาม รอยโรค PanIN 1/2 แสดงเซลล์ GLP R+ (6/20 ราย) พบการย้อมสีในระดับต่ำในเซลล์ acinar ของมนุษย์ ไม่พบการแสดงออกของ GLP R ในต่อมไทรอยด์ของมนุษย์ปกติ ในมะเร็งต่อมไทรอยด์ papillary หรือใน 10 กรณีจาก MTC ที่เกี่ยวข้องกับ MEN2 อย่างไรก็ตาม 2/10 มะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูกเป็นระยะ ๆ แสดงเซลล์ภูมิคุ้มกัน GLP GLP-1R ดูการแสดงออกของตัวรับ Glucagon-like-peptide-1 ในต่อมไทรอยด์และตับอ่อนของมนุษย์ที่ปกติและเป็นโรค Mod Pathol 2557 ก.ย. 12. ดอย: 10.1038/modpathol.2014.113

Smits et al ตรวจสอบโปรไฟล์ของพลาสม่า อะไมเลส และ ไลเปส หลังจากได้รับ exenatide แบบเฉียบพลัน (50 ng/min ใน 30 นาที ตามด้วยการฉีดแบบต่อเนื่อง 25 ng/min) ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ทำการศึกษาทั้งในภาวะอดอาหารและหลังการรับประทานอาหาร ระดับอะไมเลสในพลาสมาสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังจาก exenatide ในขณะที่ระดับไลเปสในพลาสมามีแนวโน้มสูงขึ้น แต่ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญภายในระยะเวลาการศึกษา 280 นาที อะไมเลสในพลาสมาเฉียบพลันเพิ่มขึ้นหลังจากการบริหาร exenatide ตัวรับ glucagon-like peptide -1 ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 2017 เม.ย.34(4):591-592

Smits et al รายงานผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกับตับอ่อนต่อมไร้ท่อจำนวนหนึ่งในผู้ป่วยจำนวนน้อย (n=19) ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ที่รักษาด้วย liraglutide หรือ sitagliptin เป็นเวลา 12 สัปดาห์ การเพิ่มขึ้นเล็กน้อยและชั่วคราวในเอนไซม์ตับอ่อนถูกตรวจพบด้วยยาทั้งสองชนิดที่ไม่คงอยู่หลังจาก 12 สัปดาห์ การหลั่งของเหลวในลำไส้เล็กส่วนต้นในตับอ่อนเพิ่มขึ้นเล็กน้อยด้วย sitagliptin แต่ไม่ใช่ liraglutide และปริมาณตับอ่อนที่ประเมินโดยการถ่ายภาพไม่เปลี่ยนแปลง ผลกระทบของตับอ่อนของ Liraglutide หรือ Sitagliptin ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีน้ำหนักเกิน: การดูแลผู้ป่วยเบาหวานแบบทดลองที่ควบคุมด้วยยาหลอกแบบสุ่ม 12 สัปดาห์ 2016 20 ธ.ค. pii: dc160836 ดอย: 10.2337/dc16-0836

ข้อมูลพรีคลินิก

หนูมีประโยชน์อย่างไรในการศึกษาพยาธิสภาพของตับอ่อน? Chadwick และเพื่อนร่วมงานรายงานการวิเคราะห์อย่างละเอียดของรอยโรคตับอ่อนที่ตรวจพบในหนูที่ศึกษากันทั่วไปสามสายพันธุ์ ได้แก่ Sprague Dawley (SD), Zucker Diabetic fat rats (ZDF) และหนูที่มีอินซูลินโปรโมเตอร์ - มนุษย์ islet amyloid polypeptide transgenic หนู HIP) หนู (ไม่ได้รับการรักษาด้วยยาใดๆ) n=36 ต่อกลุ่มในช่วงเริ่มต้นของการศึกษา ถูกวิเคราะห์หลังจาก 4 เดือนด้วยอาหารเชาเชาปกติหรืออาหารที่มีไขมันสูง หนู SD มีน้ำหนักมากขึ้นใน HFD ในขณะที่หนู HIP นั้นหนักกว่าเล็กน้อยในเชาปกติ 50% ของหนู ZDF ไม่สบายเมื่อเวลาผ่านไปเมื่ออายุ 17-23 สัปดาห์ ระดับอะไมเลสและไลเปสในพลาสมาสูงขึ้นที่การตรวจวัดพื้นฐานในหนูแรท ZDF และยังคงสูงกว่าเมื่อเทียบกับระดับในหนูสายพันธุ์อื่น ระดับ MCP-1 ในพลาสมาของ MCP-1 และ IL-6 แปรผันอย่างมากเมื่อเวลาผ่านไปในทุกกลุ่ม) และไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างอะไมเลส ไลเปส MCP-1 หรือ IL-6 และการวิเคราะห์ทางเนื้อเยื่อของสิ่งที่ค้นพบในตับอ่อนต่อมไร้ท่อ (เนื้อเยื่อวิทยาได้รับการตรวจสอบโดย 3 แยกนักพยาธิวิทยา) สิ้นสุดการศึกษา น้ำหนักตับอ่อน (ปรับให้เป็นน้ำหนักตัว) ลดลงในหนู ZDF, SD-HFD และ HIP เมื่อเทียบกับกลุ่มอื่นๆ การอักเสบของตับอ่อน exocrine (ลดขนาดและจำนวนของเซลล์ acinar, เนื้อร้าย, พังผืด, การอักเสบของเซลล์แทรกซึม, เซลล์เยื่อบุผิวท่อนำไข่ที่เด่นชัดมากขึ้น) เป็น การค้นพบทั่วไป (มากถึง 70% ของหนู SD ทั้งหมด, 39% ในหนู HIP และ 6% ในหนู ZDF) ในทุกกลุ่ม หนู SD บางตัวยังมีอาการอักเสบบริเวณรอบเกาะ มิญญญวิทยาท่อนำไข่ผิดปกติ ซึ่งรวมถึงต่อมท่อตับอ่อน (PDGs) พบได้ในหนู 7/37 SD และ ZDF ซึ่งพบได้บ่อยมากพอที่จะถือว่าเป็น "normal histological feature" ในสัตว์เหล่านี้ ไม่พบความแตกต่างในเนื้อเยื่อวิทยาเมื่อเปรียบเทียบหัว ลำตัว หรือหางของตับอ่อน

Roy และเพื่อนร่วมงานรายงานข้อมูลสรุปสำหรับการศึกษาทางพิษวิทยาพรีคลินิกมากกว่า 70 ชิ้นเพื่อตรวจสอบผลกระทบของ แซ็กซากลิปติน และ exenatide ในหนู (ไม่เกิน 2 ปี) กระต่าย สุนัข และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ไม่ใช่มนุษย์ (ไม่เกิน 12 เดือน) ที่ระดับการสัมผัสทางคลินิกที่สูงมาก ไม่พบหลักฐานทางเนื้อเยื่อเกี่ยวกับตับอ่อนอักเสบที่เกี่ยวข้องกับยาหรือเนื้องอกในตับอ่อนในการศึกษาเหล่านี้ Exenatide และ Saxagliptin ที่คล้ายกับ Glucagon-like ไม่ได้ก่อให้เกิดผลเสียต่อตับอ่อนในหนู หนู สุนัข และลิง เบาหวาน Obes Metab 2557 26 มี.ค. ดอย: 10.1111/dom.12294

Koehler และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบโดยตรงว่าการเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 ปรับเปลี่ยนการเพิ่มจำนวนหรือการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งตับอ่อนของมนุษย์ที่แสดงตัวรับ GLP-1 ภายนอกหรือไม่ ผลของ Exenatide ต่อการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของเซลล์มะเร็งตับอ่อนของมนุษย์ได้รับการตรวจสอบในการศึกษาโดยใช้สายเซลล์มะเร็งตับอ่อนของมนุษย์ที่แตกต่างกันสามสายพันธุ์ที่แสดงตัวรับ GLP-1 ภายในร่างกาย แม้ว่า Exenatide สามารถกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่แตกต่างกันได้หลายทางในเซลล์เหล่านี้ แต่ก็ไม่พบผลกระทบที่มีนัยสำคัญของ Exenatide ต่อการกระตุ้นการเติบโตของเซลล์หรือการอยู่รอดของเซลล์ ในหลอดทดลอง. นอกจากนี้ Exenatide ไม่มีผลต่อการฆ่าเซลล์ที่เกิดจากสารที่เป็นพิษต่อเซลล์หลายชนิดในหลอดทดลอง การศึกษาการเติบโตของเนื้องอกด้วย ในร่างกาย ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีด Exenatide ทุกวันหลังจากการฝังเนื้องอกในตับอ่อนของมนุษย์ลงในหนูที่เปลือยเปล่า Exenatide ไม่ได้กระตุ้นการเพิ่มจำนวนเซลล์หรือการขยายตัวของมวลเนื้องอก ในร่างกาย ดู การเปิดใช้งานการส่งสัญญาณตัวรับเปปไทด์คล้ายกลูคากอนไม่ได้ปรับเปลี่ยนการเจริญเติบโตหรือการตายของเซลล์มะเร็งตับอ่อนของมนุษย์ โรคเบาหวาน 2549 55: 1369-1379

การสังเคราะห์โปรตีนตับอ่อน ในการศึกษาต่อมา Koehler ได้สำรวจความเชื่อมโยงระหว่างการส่งสัญญาณ GLP-1 R กับการเพิ่มมวลตับอ่อนในหนูทดลอง ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าในขณะที่มวลของตับอ่อนเพิ่มขึ้นโดย

10% ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย exenatide หรือ liraglutide ปริมาณ DNA หรือการเพิ่มจำนวนเซลล์หรืออาการบวมน้ำไม่เปลี่ยนแปลง แต่การกระตุ้นการส่งสัญญาณ GLP-1 R นำไปสู่การสังเคราะห์โปรตีนที่เพิ่มขึ้นในตับอ่อน นอกจากนี้ exendin-4 ยังเพิ่มฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีนอย่างรวดเร็ว เช่น EIF2a, S6 และ 4EBP1 ซึ่งทั้งหมดเกี่ยวข้องกับการควบคุมการสังเคราะห์โปรตีน ผลกระทบเหล่านี้ของตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R จำเป็นต้องมีตัวรับ GLP-1 ที่ทำงานได้ ซึ่งไม่มีอยู่ใน Glp1r -/- หนู และถูกกำจัดโดยการรักษาร่วมกันของหนูที่มีราพามัยซิน ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน นอกจากนี้ แม้ว่าความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของโปรตีนส่วนใหญ่ รวมทั้งอะไมเลสและไลเปส ไม่แตกต่างกันหลังการรักษาด้วย GLP-1 R agonists แต่โปรตีนจำนวนหนึ่งที่สำคัญสำหรับการแปล/การสังเคราะห์โปรตีนก็เพิ่มขึ้นอย่างเลือกสรรหลังจากการบริหารให้ exendin-4 Se e Glucagon-like peptide-1 receptor agonists เพิ่มมวลตับอ่อนโดยการเหนี่ยวนำการสังเคราะห์โปรตีน โรคเบาหวาน เผยแพร่ก่อนพิมพ์ 2 ตุลาคม 2014, doi:10.2337/db14-0883

สอดคล้องกับการแปลการแสดงออกของ Glp1r ให้กับหนูเมาส์และตับอ่อนต่อมไร้ท่อของมนุษย์ Hou et al แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ Glp1r ถูกระบุในตับอ่อน acini ที่แยกได้ และ GLP-1 การกระตุ้นการหลั่งอะไมเลสโดยตรงและการผลิต AMP แบบวัฏจักร การค้นพบนี้ถูกยกเลิกในการทดลองโดยใช้เนื้อเยื่อตับอ่อนจากหนู Glp1r -/- การสูญเสีย Glp1r ใน Glp1r -/- หนูไม่รบกวนสัณฐานวิทยาของตับอ่อน หรือการแสดงออกของเบส/การแปลตำแหน่งของโปรตีนอะไมเลสหรือโปรตีน phalloidin ในเซลล์ acinar ในทำนองเดียวกัน ระดับการถอดรหัส mRNA พื้นฐานสำหรับอะไมเลส ไลเปส อีลาสเทส ไคโมทริปซิน และไรโบนิวคลีเอสก็ใกล้เคียงกันในตับอ่อน lysates จาก Glp1r -/- เทียบกับ Glp1r +/+ หนู พื้นเมือง GLP-1 (30 pM-3 nM) การกระตุ้นการหลั่งอะไมเลสจาก acini ที่แยกได้จาก Glp1r -/- แต่ไม่ใช่จาก Glp1r +/+ หนูเมาส์ที่ VIP, A23187, CCK และ cyclic AMP agonists (แต่ไม่ใช่ carbachol) สร้างการหลั่งอะไมเลสที่เปรียบเทียบได้จาก Glp1r -/- และ. Glp1r +/+ เมาส์ เลขที่ GLP-1 ตรวจพบการกระตุ้นที่ขึ้นกับ CCK amylase stiumulation ตัวรับ Glucagon-Like Peptide-1 มีอยู่ในเซลล์ตับอ่อน Acinar และควบคุมการหลั่งอะไมเลสผ่านวงจร AMP Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2015 พ.ย. 5:ajpgi.00293.2015. ดอย: 10.1152/ajpgi.00293.2015

ความสัมพันธ์สมมุติฐานระหว่างการกระตุ้นตัวรับ GLP-1 เอ็กซีนาไทด์ , sitagliptin และการแสดงออกของยีนและโปรตีนที่ควบคุมความเสี่ยงของตับอ่อนอักเสบได้รับการตรวจสอบในหนูเมาส์ WT และ Glp1r หนู WT ที่รับประทานอาหารปกติ อาหารที่มีไขมันสูง หรือหลังจากการชักนำของโรคเบาหวานด้วยโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ ได้รับการรักษาทั้งในระยะเฉียบพลัน และเป็นเวลาหลายเดือนด้วยตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R, เมตฟอร์มิน หรือ sitagliptin. แม้ว่าการกระตุ้นตัวรับ GLP-1 ด้วย exendin-4 (exenatide) หรือ liraglutide จะควบคุมการแสดงออกของยีนและโปรตีนในตับอ่อน exocrine การกระตุ้นตัวรับ GLP-1 ก่อนหรือหลังจากการชักนำของตับอ่อนอักเสบทดลองด้วย CCK analogue careulein ไม่มีผลต่อการพัฒนา ของตับอ่อนอักเสบทดลอง การบำบัดด้วยตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R ทำให้เกิดโปรแกรมการแสดงออกของยีน/โปรตีนที่คาดการณ์ว่าจะช่วยป้องกันการพัฒนาของตับอ่อนอักเสบ นอกจากนี้ ระดับโมเลกุล ชีวเคมี และเนื้อเยื่อวิทยา และความรุนแรงของตับอ่อนอักเสบยังเปรียบเทียบได้ใน Glp1r -/- กับ Glp1r +/+ หนู ดูการเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 ปรับการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับตับอ่อนอักเสบ แต่ไม่ปรับเปลี่ยนความไวต่อตับอ่อนอักเสบในการทดลองในหนู โรคเบาหวาน เผยแพร่ก่อนพิมพ์ 9 มิถุนายน 2552, ดอย:10.2337/db09-0626

Forest และคณะได้ตรวจสอบหนูที่เป็นเบาหวาน ZDF จำนวน 300 ตัวที่ได้รับยาหลอก เมตฟอร์มิน หรือ 3 โด๊ส sitagliptin นานถึง 14 สัปดาห์ ไม่พบหลักฐานทางจุลพยาธิวิทยาสำหรับการอักเสบของตับอ่อน การเพิ่มจำนวนในการอักเสบของท่อนำไข่ หรือเนื้องอกหลังจากการวิเคราะห์มากกว่า 5,000 ส่วนของตับอ่อน ของการรักษาด้วย Sitagliptin Endocrinology en.2013-1781

Nyborg และคณะได้ตรวจสอบผลกระทบเรื้อรังของ liraglutide ใน 3 สายพันธุ์ ได้แก่ หนู หนู และลิง นานถึง 2 ปี โดยได้รับปริมาณ liraglutide ในระดับต่างๆ ความผิดปกติทางเนื้อเยื่อถูกวัดในเชิงปริมาณในกลุ่มที่ได้รับ liraglutide เทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก ซึ่งครอบคลุมสัตว์หลายร้อยตัว ลิงได้รับขนานยานานถึง 87 สัปดาห์ โดยไม่มีหลักฐานว่ามีรอยโรคก่อนเนื้องอก ตับอ่อนอักเสบ หรือมะเร็งตับอ่อน แม้จะสัมผัสกับความเข้มข้นของลิรากลูไทด์ในพลาสมาสูงกว่าที่ได้รับในการศึกษาทางคลินิกในมนุษย์ถึง 60 เท่า หนูได้รับการรักษานานถึง 2 ปี ไม่พบรอยโรคที่มีการอักเสบหรือ preneoplastic ในตับอ่อนของหนู หนู และลิง GLP-1 Analog Liraglutide และตับอ่อนของมนุษย์: หลักฐานการขาดการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างตับอ่อนในโรคเบาหวานสามชนิด 2555 พ.ค.61(5):1243-9.

Ellenbroek รักษาด้วยอาหารปกติหรือหนูที่เลี้ยงด้วยไขมันสูงด้วย liraglutide เป็นเวลา 1 หรือ 6 สัปดาห์ การเพิ่มจำนวนและขนาดของเซลล์ acinar ตรวจพบในหนูที่รับประทานอาหารเชาปกติ แต่ไม่พบในหนูที่รับประทานอาหารที่มีไขมันสูงหลังจาก 6 สัปดาห์ของ liraglutide วันละสองครั้ง การรักษาตัวเอกของตัวรับเปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 ช่วยลดมวลเซลล์เบต้าในหนูเมาส์ระดับน้ำตาลในเลือดปกติ Diabetologia 2013 มิ.ย. 59

Tatarkiewicz และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบผลของ exenatide ในหนูปกติและหนูที่เป็นเบาหวานที่ได้รับ exenatide infusions อย่างต่อเนื่องเป็นเวลา 4 สัปดาห์ และในหนูและหนูที่ได้รับการรักษาด้วย exenatide เฉียบพลัน ตับอ่อนอักเสบจากการทดลองถูกกระตุ้นโดยใช้ caerulein หรือโซเดียม taurocholate และพลาสมามาร์กเกอร์ของการอักเสบและจุลพยาธิวิทยาของตับอ่อน การให้ exenatide แบบเฉียบพลันหรือเรื้อรังไม่มีผลต่อพลาสมาอะไมเลสหรือไลเปสในกรณีที่ไม่มีการอักเสบ และในการทดลองบางอย่าง อะไมเลสในพลาสมาและไลเปสจะลดลงจริงหลังการรักษาด้วย exenatide ในที่ที่มีตับอ่อนอักเสบหรือไม่ Exenatide ไม่มีผลสม่ำเสมอต่อตัวกลางในการอักเสบ และในปริมาณสูงสุดที่ใช้ จริง ๆ แล้วเครื่องหมายทางเนื้อเยื่อวิทยาของการอักเสบลดลงในแบบจำลองการทดลองทั้งสองแบบ อัตราการแพร่กระจายของท่อนำไข่ยังได้รับการตรวจสอบและไม่เปลี่ยนแปลงหลังจากการรักษาด้วย exenatide ในหนูทดลอง ob/ob อย่างไรก็ตาม exenatide เพิ่มการแสดงออกของยีนป้องกัน PAP ดู Exenatide ไม่ทำให้เกิดตับอ่อนอักเสบและลดทอนตับอ่อนอักเสบที่เกิดจากสารเคมีในหนูปกติและเบาหวาน Am J Physiol Endocrinol Metab 2010 ต.ค. 5

การศึกษาต่อมาตรวจสอบผลของการรักษาหนูที่มีไขมันในเลือดสูงที่เป็นเบาหวานของ Zucker ด้วยช่วง ( 6, 40 และ 250 &ไมโครกรัม/กก./วัน ) ของ exendin-4 ปริมาณวันละสองครั้งเป็นเวลา 13 สัปดาห์ ไม่มีผลกระทบที่สำคัญของ exendin-4 การรักษาถูกบันทึกไว้ในการประเมินความเข้มข้นของไลเปส, น้ำหนักตับอ่อน, เนื้อเยื่อวิทยาของตับอ่อน, การเพิ่มจำนวนเซลล์ท่อนำไข่หรือการตายของเซลล์ ไม่มีหลักฐานของตับอ่อนอักเสบที่เกิดจากยาในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย exenatide เป็นเวลา 13 สัปดาห์ โรคเบาหวาน โอเบส เมตาบ. 2555 19 พ.ย. ดอย: 10.1111/dom.12040

การวิเคราะห์กิจกรรมทางชีวภาพของ exendin-4 ในหนูตะเภาตับอ่อนชิ้นตับอ่อนเปิดเผยว่า exendin-4 กระตุ้นการปลดปล่อย AMP แบบวัฏจักรผ่านกลไกที่มีลักษณะเฉพาะที่ไม่สมบูรณ์ตามที่ระบุไว้ใน การแยกตัวและการกำหนดลักษณะของ exendin-4 ซึ่งเป็นอะนาล็อก exendin-3 จากพิษ Heloderma Sussutum หลักฐานเพิ่มเติมสำหรับตัวรับ exendin เกี่ยวกับ acini ที่แยกย้ายกันไปจากตับอ่อนของหนูตะเภา เจ ไบโอล เคม. 1992 เม.ย. 15267(11):7402-5. การทดลองในภายหลังพบว่าแม้ exendin-4 เพียงอย่างเดียวไม่ได้กระตุ้นการหลั่งอะไมเลส exendin-4 การปลดปล่อยอะไมเลสที่มีศักยภาพที่เกิดจาก CCK, คาร์บามิลโคลีน, บอมเบซินหรือแคลเซียมไอโอโนฟอร์, A23187 Exendin-4 เปปไทด์ใหม่จากพิษ Heloderma สงสัย กระตุ้นการปลดปล่อยอะไมเลสที่เกิดจาก cholecystokinin จาก acini ตับอ่อนของหนู เรกูล เปปต์ 1992 ก.ย. 2241(2):149-56. ปฏิสัมพันธ์เหล่านี้ของ exendin-4 ด้วยเซลล์ acinar ตับอ่อนยังพบเห็นได้ด้วย GLP-1 ดั้งเดิม ซึ่งเพิ่มการปลดปล่อย AMP แบบวัฏจักรในการศึกษาที่เปรียบเทียบกันได้ การกระทำที่ถูกบล็อกโดย GLP-1 R antagonist exendin(9-39) ในทำนองเดียวกัน ตำแหน่งที่มีผลผูกพันสำหรับทั้งคู่ exendin-4 และ GLP-1 ถูกตรวจพบในการทดลองโดยใช้ radiolabelled peptides และ guinea pig pancreatic pancreatic acinar cells เปปไทด์คล้ายกลูคากอน-1 ที่ถูกตัดทอนทำปฏิกิริยากับตัวรับ exendin บน acini ที่กระจัดกระจายจากตับอ่อนหนูตะเภา การระบุอะนาลอกของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของสัตว์เลื้อยคลานเปปไทด์ exendin-4 เจ ไบโอล เคม. 1992 ต.ค. 25267(30):21432-7. และ การใช้ 125I-[Y39]exendin-4 เพื่อกำหนดลักษณะเฉพาะของตัวรับ exendin บนตับอ่อน acini ที่กระจายตัวและเซลล์ของ gastric chief จากหนูตะเภา เรกูล เปปต์ 1994 ส.ค. 3153(1):47-59

มีข้อมูลน้อยมากเกี่ยวกับผลกระทบที่เป็นไปได้ของ GLP-1 /exendin-4 บนถุงน้ำดีหรือทางเดินน้ำดี การศึกษาพรีคลินิกในหนูทดลองแสดงให้เห็นว่า GLP-1 /exendin-4 กระตุ้นการเจริญเติบโตของ cholangiocyte และการเพิ่มจำนวนเซลล์ cholangiocytes อาจสามารถสังเคราะห์ GLP-1 ได้จริง เปปไทด์ที่คล้ายกลูคากอน-1 และตัวรับเอก exendin-4 ปรับการตอบสนองของท่อน้ำดีที่ปรับตัวให้เข้ากับน้ำดี ระบบทางเดินอาหาร. 2550 ก.ค.133(1):244-55. การศึกษาภายหลังแสดงให้เห็นว่า exendin-4 ยังสามารถออกฤทธิ์ต้านอะพอพโทซิสต่อเซลล์น้ำดีโตรกของหนูที่เพาะเลี้ยงในหลอดทดลอง และในแบบจำลองอะพอพโทซิสที่ชักนำด้วยท่อน้ำดี ligation/toxin (Ccl4) ในร่างกาย Exendin-4 ซึ่งเป็นตัวเอกของตัวรับ Glucagon-Like Peptide 1 ช่วยปกป้อง cholangiocytes จากการตายของเซลล์ ไส้. 2008 ต.ค. 1 [Epub ก่อนพิมพ์]. Cholangiocytes จากหนูที่มี ligation ของท่อน้ำดีแสดงการกระตุ้น Pdx-1 และ GLP-1 R ช่วยเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนนิวเคลียส Pdx1 ใน cholangiocytes ของหนู การแสดงออกของ IGF-1 ยังถูกชักนำตามมาด้วย exendin-4 การรักษา cholangiocytes ของหนูแรทและความสามารถของ exendin-4 เพื่อกระตุ้นการแสดงออกของ IGF-1 และ VEGF และการเพิ่มจำนวนเซลล์ท่อน้ำดีถูกทำให้บกพร่องหลังจากการแสดงออกของ Pancreatic Duodenal Homeobox-1 de novo ที่ล้มลงด้วย Pdx1 กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงของสารสื่อประสาทเหมือนต่อมไร้ท่อ J Hepatol 2010 ต.ค.53(4):663-70. ตามที่ระบุไว้ด้านล่างในหัวข้อเกี่ยวกับมะเร็ง การกระตุ้น GLP-1 R ช่วยลดการเจริญเติบโตและเพิ่มการตายของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีของมนุษย์ทั้งในหลอดทดลองและในหนูทดลอง ผลของ GLP-1 Analog Exendin-4 และ Oxaliplatin ต่อเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีในตับ โมเดลเส้นและเมาส์ Int J โมลวิทย์. 2556 ธ.ค. 1314(12):24293-304.

กลไกสมมุติฐานที่ GLP-1 R agonists อาจทำกับตับอ่อน exocrine ยังคงไม่แน่นอน และตับอ่อนอักเสบยังไม่ได้รับการอธิบายโดยทั่วไปในการศึกษาพรีคลินิกของ GLP-1 R agonists หรือ สารยับยั้ง DPP-4. การให้ GLP-1 ยับยั้งการหลั่งของตับอ่อนในการศึกษาระยะสั้นของคนปกติ GLP-1 ที่ถูกตัดทอน (proglucagon 78-107-amide) ยับยั้งการทำงานของกระเพาะอาหารและตับอ่อนในมนุษย์ ขุด Dis Sci. 2536 เม.ย.38(4):665-73. ผลกระทบเหล่านี้มีแนวโน้มโดยอ้อม เนื่องจากผลของ GLP-1 ต่อการลดปริมาณน้ำในกระเพาะอาหาร และทำให้การขนส่งอาหารไปยังลำไส้เล็กลดลง

รักษาหนู Sprague Dawley ด้วย exendin-4 วันละครั้งเป็นเวลา 75 วันไม่มีการเปลี่ยนแปลงในอะไมเลส แต่พบว่าไลเปสในซีรัมเพิ่มขึ้น 2 เท่าซึ่งสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงทางเนื้อเยื่อที่สอดคล้องกับตับอ่อนอักเสบเล็กน้อยใน acini บางชนิด ที่น่าสังเกตคือ exendin-4-หนูที่ได้รับการบำบัดมีน้ำหนักตัวลดลงอย่างมาก โดยหนูควบคุมเริ่มต้นที่

250 กรัมและสิ้นสุดที่ 600 กรัมหลังจาก 9 สัปดาห์ ในขณะที่หนูรักษาด้วย exendin-4 เริ่มที่

240 กรัมและสิ้นสุดที่

390 กรัม ไม่มีสารต้านเบาหวานชนิดอื่นรวมอยู่ในกลุ่มควบคุม และไม่มีการศึกษากลุ่มควบคุมที่ป้อนคู่เพื่อประเมินผลของ การลดน้ำหนักที่ทำเครื่องหมายไว้ การศึกษานี้เป็นปัจจัยเสี่ยงของตับอ่อนอักเสบเพียงอย่างเดียว ผู้เขียนระบุว่า "ความแตกต่างทางเนื้อเยื่อที่สังเกตได้ระหว่างกลุ่มควบคุมและ exendin-4-สัตว์ที่ได้รับการบำบัดไม่ได้โดดเด่นมาก". บาง exendin-4หนูที่ได้รับการบำบัดมีการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่สอดคล้องกับการเกิดพังผืดของ acinar และการเสื่อมสภาพและการอักเสบของ acinar โฟกัสตามที่ระบุไว้ในผลกระทบทางชีวเคมีและเนื้อเยื่อของ exendin-4 (exenatide) ต่อตับอ่อนของหนู Diabetologia 2009 13 กันยายน [Epub ก่อนพิมพ์]. ในบทบรรณาธิการประกอบ บัตเลอร์และเพื่อนร่วมงานได้สรุปหลักฐานที่มีอยู่ และจากการตีความข้อมูลสัตว์ที่มีอยู่ แนะนำให้ใช้การบำบัดด้วยการเลียนแบบ GLP-1 ร่วมกับเมตฟอร์มินที่คล้ายกลูคากอน เปปไทด์-1 บำบัดและตับอ่อนต่อมไร้ท่อ : ผู้ยืนดูไร้เดียงสาหรือไฟที่เป็นมิตร? เบาหวาน. 2552 6 พ.ย. [Epub ก่อนพิมพ์]. การแสดงออกที่มากเกินไปของยีนของ exendin-4 ยังเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อ preproexendin-4 ทรานส์ยีน แต่ไม่ใช่ exendin-4 เพียงอย่างเดียวในหนู ร่วมกับการแทรกซึมของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับอวัยวะหลายส่วน รวมถึง หัวใจ ตับ ไต และตับอ่อน การแทรกซึมของ Lymphocytic และการกระตุ้นภูมิคุ้มกันในหนูที่ดัดแปรพันธุกรรม 2549 มิ.ย. 55 (6): 1562-70

Matveyenko และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นถึงผลข้างเคียงของ sitagliptin เกี่ยวกับเนื้อเยื่อวิทยาตับอ่อนในหนูแรทที่แปลงพันธุ์ HIP ที่มีการแสดงออกของอะมิลินของมนุษย์มากเกินไปในเซลล์เบต้าของสัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมกลุ่มของหนูได้รับการรักษาด้วยซิตากลิปตินเพียงอย่างเดียว เมตฟอร์มิน หรือยาทั้งสองชนิดร่วมกัน การหมุนเวียนของท่อนำไข่เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดในหนูแรทแปลงพันธุ์ที่ไม่ได้รับการรักษา และ sitagliptin เพิ่มขึ้นในขณะที่เมตฟอร์มินลดการหมุนเวียนของท่อ Sitagliptin นอกจากนี้ยังมีความสัมพันธ์กับ metaplasia ของท่อนำไข่ที่เพิ่มขึ้นและหนูที่ได้รับซิตากลิปตินหนึ่งตัวพัฒนาตับอ่อนอักเสบโฟกัส ดูผลต่อมไร้ท่อที่เป็นประโยชน์แต่ส่งผลเสียต่อต่อมไร้ท่อของซิตากลิปตินในแบบจำลองหนูทดลองดัดแปรพันธุกรรมบนเกาะเล็กเกาะน้อยอะไมลอยด์ของมนุษย์ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2: ปฏิกิริยากับเบาหวานเมตฟอร์มิน 2552 ก.ค.58(7):1604-15.

ในการศึกษาต่อมา การจำลองแบบของท่อตับอ่อนจะเพิ่มขึ้นด้วยโรคอ้วนและเบาหวานชนิดที่ 2 ในมนุษย์ Diabetologia 21 ต.ค. 2552 [Epub ก่อนพิมพ์] ผู้เขียนคนเดียวกันได้ศึกษาอัตราการทำซ้ำของท่อนำไข่ในตับอ่อนจากการศึกษาการชันสูตรพลิกศพของมนุษย์ 45 คน แบ่งออกเป็น 4 กลุ่ม ผอม อ้วน ไม่เป็นเบาหวาน และกลุ่มที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 โรคอ้วน (BMI มากกว่า 27) มีความสัมพันธ์กับอัตราการทำซ้ำของท่อนำไข่เพิ่มขึ้น 10 เท่าเมื่อประเมินโดยการย้อมสีด้วย Ki67 Cytokeratin ถูกใช้เป็นเครื่องหมายสำหรับเซลล์ท่อนำไข่ ผู้ป่วยแบบลีนที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 มีการจำลองเซลล์ท่อนำไข่เพิ่มขึ้น 4 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่เป็นเบาหวานแบบลีน คนอ้วนที่เป็นโรคเบาหวานไม่ได้แสดงการจำลองเซลล์ท่อนำไข่เพิ่มขึ้นอีก ชุดชันสูตรพลิกศพเป็นตัวแทนของกลุ่มย่อยที่ได้รับการคัดเลือกจากการวิเคราะห์ที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้เกี่ยวกับมวลเบตาและการจำลองแบบการขาดดุลของเซลล์เบต้าและการตายของเซลล์เบต้าที่เพิ่มขึ้นในคนที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 2546 ม.ค.52(1):102-10. ผู้เขียนแนะนำข้อควรระวังเกี่ยวกับกลยุทธ์การรักษาโดยพิจารณาจากการกระทำที่เพิ่มขึ้นซึ่งใช้ในการรักษาผู้ป่วยโรคเบาหวานในมนุษย์เนื่องจากยาเหล่านี้ (ตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R และสารยับยั้ง DPP-4) ได้รับการแสดงเพื่อเพิ่มการจำลองแบบท่อนำไข่ในหนู ที่น่าสนใจคือ การวิเคราะห์ที่คล้ายคลึงกันของการหมุนเวียนของท่อไตในตับอ่อนในมนุษย์ที่ได้รับการผ่าตัดตับอ่อนหนึ่งหรือ 2 ครั้ง ซึ่งแสดงระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไปจนถึงช่วงที่เป็นเบาหวาน ไม่ได้ เผยให้เห็นการเพิ่มขึ้นของการจำลองแบบท่อตับอ่อน pancreatectomy บางส่วนในมนุษย์ผู้ใหญ่ไม่กระตุ้นการสร้างเซลล์เบต้าเซลล์เบาหวาน 2551 ม.ค.57(1):142-9. แม้ว่ากระดาษบัตเลอร์การจำลองแบบท่อตับอ่อนจะเพิ่มขึ้นกับโรคอ้วนและเบาหวานชนิดที่ 2 ในมนุษย์ Diabetologia 2009 21 ต.ค. [Epub ก่อนพิมพ์] และบทบรรณาธิการ Glucagon-like peptide-1 therapy และตับอ่อน exocrine: ผู้ยืนดูไร้เดียงสาหรือเป็นมิตร? เบาหวาน. 6 พ.ย. 2552 [Epub ก่อนพิมพ์] คาดการณ์ว่า GLP-1 อาจทำให้เกิดตับอ่อนอักเสบเรื้อรังซึ่งนำไปสู่การจำลองเซลล์ท่อนำไข่ที่เพิ่มขึ้นและความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของตับอ่อนอักเสบ การวิเคราะห์เชิงปริมาณอย่างระมัดระวังของเนื้อเยื่อตับอ่อนจากผู้ป่วย 43 รายที่เป็นตับอ่อนอักเสบเรื้อรัง ไม่ได้ เปิดเผยความแตกต่างในการจำลองแบบท่อนำไข่ระหว่างผู้ป่วยตับอ่อนอักเสบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่มีตับอ่อนอักเสบ ผู้เขียนเหล่านี้คาดการณ์ว่าอัตราการหมุนเวียนของท่อนำไข่ที่สูงซึ่งพบในการศึกษาหนูหลายตัวอาจไม่ได้เป็นตัวแทนของอัตราการจำลองแบบท่อน้ำดีในมนุษย์ ดูรูปที่ 6 ในการลดปริมาณตับอ่อนและพื้นที่เบต้าเซลล์ในผู้ป่วยตับอ่อนอักเสบเรื้อรังทางเดินอาหาร 2552 ก.พ.136(2):513-22.

Gier และเพื่อนร่วมงานตรวจสอบผลกระทบของ exendin-4 เกี่ยวกับการจำลองเซลล์ท่อนำไข่ของตับอ่อนของมนุษย์ และการก่อตัวและจำนวนของจุดโฟกัสผิดปกติในหนูที่มีภาวะตับอ่อนผิดปกติที่เกิดจาก Kras หนู WT ได้รับการฉีดวันละครั้งของ exendin-4 แสดงให้เห็นว่าน้ำหนักตับอ่อนเพิ่มขึ้น 'สัมพันธ์' ไม่มีตับอ่อนอักเสบ แต่เป็นการขยายตัวของ PDG (ช่องต่อมท่อตับอ่อน) โดยมีการจำลองเซลล์ท่อนำไข่เพิ่มขึ้น 4 เท่า การรักษา Pdx-1Kras เป็นเวลา 12 สัปดาห์ด้วย exendin-4 เพิ่มน้ำหนักตับอ่อนอย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มหลักฐานทางเนื้อเยื่อสำหรับตับอ่อนอักเสบ เพิ่มจำนวนเซลล์ท่อนำไข่ เพิ่มกิจกรรมไลเปสในพลาสมา และการอักเสบที่เพิ่มขึ้น การเกิดพังผืด และการเปลี่ยนแปลงของเมตาพลาสติก อิมมูโนฮิสโตเคมีแสดงให้เห็น GLP-1 เซลล์ท่อนำไข่ R-positive แต่ไม่มี GLP-1 ตรวจพบการแสดงออกของ R ในเซลล์ acinar ของตับอ่อน GLP-1 ตรวจพบการแสดงออกของ R ในรอยโรค PanIN (รอยโรคในเยื่อบุผิวของตับอ่อน) และ exendin-4 เพิ่ม cyclinD1, ERK1/2 และการเพิ่มจำนวนของเซลล์ท่อนำไข่ของมนุษย์ การรักษาร่วมกับเมตฟอร์มินลดผลกระทบของ exendin-4 เกี่ยวกับการขยายพันธุ์ของท่อนำไข่ การเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 แบบเรื้อรังโดย Exendin-4 กระตุ้นการขยายตัวของต่อมท่อตับอ่อนในหนูและเร่งการก่อตัวของรอยโรค Dysplastic และตับอ่อนอักเสบเรื้อรังในโรคเบาหวานแบบจำลองเมาส์ KrasG12D เผยแพร่ก่อนพิมพ์ 20 มกราคม 2555 ดอย: 10.2337/db11-1109

เป็นที่ทราบกันดีว่าอุบัติการณ์ของมะเร็งตับอ่อนเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยเบาหวาน และในการศึกษาบางกรณี ระยะเวลาที่เป็นเบาหวานขั้นสูงขึ้น (ต้องใช้อินซูลินบำบัด) ร่วมกับนิ่วในถุงน้ำดี/โรคถุงน้ำดีจะเพิ่มความเสี่ยงสัมพัทธ์ในการศึกษาความสัมพันธ์ย้อนหลัง นิ่ว การผ่าตัดถุงน้ำดีออก , ตับอ่อนอักเสบเรื้อรัง และความเสี่ยงของมะเร็งตับอ่อนที่ตามมาในผู้ป่วยเบาหวาน: การศึกษาตามกลุ่มประชากรตามรุ่น J Gastroenterol 3 ต.ค. 2555 3 [Epub ก่อนพิมพ์]

เมื่อวันที่ 25 กันยายน พ.ศ. 2552 องค์การอาหารและยาได้โพสต์ประกาศเกี่ยวกับรายงานผู้ป่วยโรคตับอ่อนอักเสบในผู้ป่วยที่รักษาด้วย ซิตากลิปติน

Sitagliptin (วางตลาดในชื่อ Januvia และ Janumet) - ตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน

องค์การอาหารและยาแจ้งผู้เชี่ยวชาญด้านการดูแลสุขภาพและผู้ป่วยเกี่ยวกับการแก้ไขข้อมูลการสั่งจ่ายยาสำหรับยานูเวีย (ซิตากลิปติน) และยานูเมต (ซิตากลิปติน/เมตฟอร์มิน) ให้รวมข้อมูลเกี่ยวกับรายงานกรณีของตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันที่รายงานในผู้ป่วยที่ใช้ผลิตภัณฑ์เหล่านี้ หน่วยงานรายงานระหว่างเดือนตุลาคม พ.ศ. 2549 ถึงเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2552 มีผู้ป่วยโรคตับอ่อนอักเสบเฉียบพลันจำนวน 88 ราย ซึ่งรวมถึงผู้ป่วยโรคตับอ่อนอักเสบจากเลือดออกหรือเนื้อตายจำนวน 2 ราย ขอแนะนำให้บุคลากรทางการแพทย์ติดตามผู้ป่วยอย่างรอบคอบเพื่อพัฒนาตับอ่อนอักเสบ หลังจากเริ่มหรือเพิ่มขนาดยาซิตากลิปตินหรือซิตากลิปติน/เมตฟอร์มิน Sitagliptin ไม่ได้รับการศึกษาในผู้ป่วยที่มีประวัติเกี่ยวกับตับอ่อนอักเสบ ดังนั้นจึงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าผู้ป่วยเหล่านี้มีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคตับอ่อนอักเสบเพิ่มขึ้นหรือไม่ และควรใช้ยาด้วยความระมัดระวังและมีการเฝ้าระวังอย่างเหมาะสมในผู้ป่วยที่มีประวัติเป็นโรคตับอ่อนอักเสบ ข้อควรพิจารณาสำหรับบุคลากรทางการแพทย์ ข้อมูลสำหรับผู้ป่วย และข้อมูลสรุป

GLP-1 และมะเร็ง

Ligumsky และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบผลกระทบของ GLP-1 และ exendin-4 ต่อการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของมะเร็งเต้านม แม้ว่าจะตรวจไม่พบตัวรับ GLP-1 แบบคลาสสิกในสายเซลล์มะเร็งเต้านม แต่ตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R ลดการเติบโตของเซลล์มะเร็งเต้านม (MCF-7, MDA-MB231 และ MDA-MB-468) และเพิ่มการตายของเซลล์ ทั้งในเซลล์ที่เพาะเลี้ยง ในหลอดทดลอง และในเนื้องอกมะเร็งเต้านมที่แพร่พันธุ์ในหนูเปลือย athymic ที่รักษาด้วย exendin-4 รายวัน (5 วันต่อสัปดาห์เป็นเวลา 6 สัปดาห์) หรือด้วยปั๊มฉีดอย่างต่อเนื่องเป็นเวลา 4 สัปดาห์ในร่างกาย GLP-1 R agonists เพิ่มการสะสมของ cAMP และการยับยั้ง cAMP กลับผลของ GLP-1 /exendin-4 ต่อการเติบโตของเซลล์มะเร็งเต้านม ดูเปปไทด์-ฮอร์โมนคล้ายกลูคากอนเปปไทด์-1 กระตุ้นแคมป์และยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งเต้านม การรักษามะเร็งเต้านม 2554 3 มิ.ย.

Koehler และ Kain ได้ตรวจสอบผลกระทบของ exendin-4 เกี่ยวกับการเติบโตของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ในเซลล์ที่ขยายพันธุ์ ในหลอดทดลอง และในเนื้องอก syngeneic ที่ฝังในหนูทดลองในร่างกาย เซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ CT26 ของหนูเมาส์แสดง GLP-1 R เชิงฟังก์ชันที่มีความยาวเต็มที่ควบคู่ไปกับการกระตุ้นแคมป์ ทั้งฟอร์สโคลินและ exendin-4 ลดการเติบโตของเซลล์และเพิ่มการตายของเซลล์ในเซลล์ CT26 Exendin-4 ลดการสร้างอาณานิคมในวุ้นอ่อนและเพิ่มการตายของเซลล์มะเร็งในหนูทดลอง ความสามารถของ exendin-4 เพื่อเพิ่มการตายของเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ได้เพิ่มขึ้นเมื่อมีสารที่เป็นพิษต่อเซลล์ การเปิดใช้งาน GLP-1 R ยับยั้งการเปิดใช้งาน Erk1/2 และปิดใช้งาน GSK3 แม้ว่าจะมีกลไกต่างกัน ดู Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Activation ยับยั้งการเจริญเติบโตและเพิ่ม Apoptosis ใน Murine CT26 Colon Cancer Cells Endocrinology 2011 19 ก.ค. 2554

Chen และเพื่อนร่วมงานได้ศึกษาผลกระทบของ ส่วนขยาย-4, มีและไม่มีออกซาลิพลาตินเกี่ยวกับการเจริญเติบโตและการตายของเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีของมนุษย์ (HuCCT1) ในหลอดทดลอง และในหนูทดลองในร่างกาย GLP-1 /exendin-4 การก่อโคโลนีที่ลดลงและการเพิ่มจำนวนเซลล์ ในหลอดทดลอง และ exendin-4 การรักษา วันละครั้งเป็นเวลา 1 สัปดาห์ ในบางกรณี โดยการบริหารออกซาลิพลาตินทุกสัปดาห์) ของหนูเมาส์ Balb/C ที่มีเนื้องอก HuCCT1 ใต้ผิวหนัง การกระตุ้น GLP-1 R (exendin-4 เพียงอย่างเดียว) ลดอัตราการเติบโตของเนื้องอกในร่างกาย และลดการเติบโตของเนื้องอกในหนูที่ได้รับเคมีบำบัด การค้นพบนี้เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสที่เพิ่มขึ้นและการย้ายเซลล์ที่ลดลงของสายเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีของมนุษย์ทั้งในหลอดทดลองและในหนูทดลอง ผลของ GLP-1 Analog Exendin-4 และ Oxaliplatin ต่อสายเซลล์มะเร็งท่อน้ำดีในตับและแบบจำลองเมาส์ Int J โมลวิทย์. 2556 ธ.ค. 1314(12):24293-304.

ไทรอยด์ซีเซลล์และแคลซิโทนิน

การศึกษาพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่าเซลล์ C ที่ผลิตไทรอยด์แคลซิโทนินของหนูและหนูโดยเฉพาะแสดงตัวรับ GLP-1 ที่ทำงานได้ อันที่จริงการศึกษาหลายชิ้นที่ใช้เซลล์เซลล์ของหนู C แสดงให้เห็นว่าการกระตุ้น GLP-1 R ในหลอดทดลอง นำไปสู่การกระตุ้นอย่างรวดเร็วของการหลั่ง calcitonin การกระทำที่ลดทอนลงโดยการปิดกั้นตัวรับ GLP-1 กับคู่อริ เอ็กเซนดิน(9-39) ผลของกลูคากอนและเปปไทด์-1-(7-36) คล้ายกลูคากอนต่อเซลล์ซีจากต่อมไทรอยด์ของหนูและมะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูก CA-77 กลุ่มเซลล์ต่อมไร้ท่อ 1996 ก.ย.137(9):3674-80 ผลของกลูคากอนและเปปไทด์-1-(7-36) คล้ายกลูคากอนต่อเซลล์ซีจากต่อมไทรอยด์ของหนูและมะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูก CA-77 และการแสดงออกของตัวรับเปปไทด์ 1 คล้ายกลูคากอน ในสายเซลล์ C ของหนู: การควบคุมยีน calcitonin โดยเปปไทด์คล้ายกลูคากอน 1 FEBS Lett 1996 ก.ย. 16393(2-3):248-52. ในทางตรงกันข้าม ตัวรับ GLP-1 ที่ทำงานควบคู่กับการหลั่งแคลซิโทนินยังไม่ได้รับการตรวจพบในสายเซลล์ C ของมนุษย์

บทบาทและความสำคัญของกิจกรรมตัวรับ GLP-1 ในเซลล์ C ของหนูมีแนวโน้มว่าจะเกี่ยวข้องกับแกนกระดูกในลำไส้และการควบคุมการสลายของกระดูก ในหนูและในระดับหนึ่งในมนุษย์เปปไทด์ในทางเดินอาหารจำนวนมากยับยั้งการสลายของกระดูกในสภาวะหลังอาหาร บทบาทที่เป็นไปได้ของฮอร์โมนตับอ่อนและลำไส้ในการควบคุมการหมุนเวียนของกระดูก J Bone Miner Res. 2548 ก.ย. 20 (9):1497-506 การบริหาร GLP-1 R agonist อย่างแท้จริง exendin-4 เพิ่มการแสดงออกของยีน calcitonin ในหนู WT ในขณะที่หนู Glp1r -/- แสดงการสลายของกระดูกเพิ่มขึ้นและลดการแสดงออกของ calcitonin ในต่อมไทรอยด์ ตัวรับเปปไทด์-1 คล้ายกลูคากอนของ murine เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการควบคุมการสลายของกระดูก ต่อมไร้ท่อ 2008 ก.พ.149(2):574-9. อย่างไรก็ตาม ตรงกันข้ามกับชีววิทยาในสัตว์ฟันแทะ GIP หรือ GLP-1 อย่า ยับยั้งการสลายของกระดูกใน มนุษย์ ในขณะที่เปปไทด์ GLP-2 ที่เกี่ยวข้องเป็นตัวยับยั้งการสลายของกระดูก บทบาทของฮอร์โมนในทางเดินอาหารในการลดการดูดซึมของกระดูกภายหลังตอนกลางวัน J Bone Miner Res 2546 ธ.ค. 61(12):2180-9.

การกระตุ้นตัวรับ GLP-1 อย่างต่อเนื่องในหนูแรทและในระดับที่น้อยกว่าในหนูจะทำให้เกิด C-cell hyperplasia ซึ่งมีความเกี่ยวข้องเป็นระยะๆ ภายหลังการให้ยาอย่างต่อเนื่อง โดยจะมีการพัฒนาของมะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูกในภายหลัง นอกจากนี้ การให้ยา GLP-1 R agonist แบบเฉียบพลันจะทำให้ระดับแคลซิโทนินในพลาสมาในหนูเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ในทางตรงกันข้าม การศึกษากับลิงแสดงให้เห็นว่า a) ไม่มีการเพิ่มขึ้นของระดับแคลซิโทนินในพลาสมา และ b) ไม่มี C-cell hyperplasia และ c) ไม่มี MTC แม้จะให้ GLP-1 R agonist เป็นเวลานานอย่างต่อเนื่อง ในทำนองเดียวกัน การให้ liraglutide วันละครั้งแก่ผู้ป่วยโรคเบาหวานหรือโรคอ้วนหลายพันคนไม่ได้ส่งผลให้ calcitonin ในพลาสมาเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเวลาผ่านไป เมื่อนำมารวมกัน ข้อมูลที่มีอยู่แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างที่สำคัญเฉพาะของสปีชีส์ในชีววิทยาของกิจกรรมตัวรับ GLP-1 ในต่อมไทรอยด์ของสัตว์ฟันแทะและต่อมไทรอยด์ของไพรเมต ดู agonists ตัวรับเปปไทด์-1 คล้ายกลูคากอนกระตุ้นเซลล์ไทรอยด์ C ของหนูทำให้เกิดการปลดปล่อยแคลซิโทนินและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ C ต่อมไร้ท่อ 2010 เม.ย. 151 (4): 1473-86 C-cell hyperplasia ไม่ถูกสังเกตหลังจากให้ exenatide อย่างต่อเนื่องหรือให้ยา liraglutide เป็นระยะ ๆ เป็นเวลา 13 สัปดาห์ในหนู Glp1r -/- ในขณะที่หนูควบคุมมีแคลซิโทนินเพิ่มขึ้นและ C-cell hyperplasia ที่มี exenatide และ liraglutide การประเมินการกระตุ้น RET โดยใช้แอนติบอดี phospho-RET และ immunohistochemistry ไม่พบหลักฐานการเปิดใช้งาน RET ในต่อมไทรอยด์ของหนู WT ที่ได้รับการรักษาด้วย liraglutide อย่างไรก็ตาม ระดับโปรตีน S6 ที่ขึ้นกับ mTOR เพิ่มขึ้นถูกตรวจพบในต่อมไทรอยด์จากการทดลองเดียวกัน GLP-1 Receptor Agonists และต่อมไทรอยด์: ผลกระทบของ C-Cell ในหนูเป็นสื่อกลางผ่านตัวรับ GLP-1 และไม่เกี่ยวข้องกับ RET Activation Endocrinology 10 มกราคม 2555 en.2011-1864

ผลลัพธ์ที่คล้ายกันในเชิงคุณภาพได้รับการตรวจพบในการศึกษาพรีคลินิกด้วยตัวเร่งปฏิกิริยา GLP-1 R ที่ออกฤทธิ์นาน dulaglutideซึ่งไม่มีผลต่อการเพิ่มจำนวน C-cell, C-cell volume หรือระดับซีรั่มของ แคลซิโทนิน เมื่อให้ยาในระดับที่ค่อนข้างสูง (8.15 มก./กก. สัปดาห์ละสองครั้งในลิงเพศผู้เป็นเวลา 52 สัปดาห์ซึ่งมีระดับยาในพลาสมา

มากกว่าการสัมผัสของมนุษย์สูงสุด 500 เท่า) Dulaglutide เกือบจะใช้งานได้อย่างแน่นอนเนื่องจากลิงแสดงการลดน้ำหนักอย่างยั่งยืน ผลของ Dulaglutide ต่อ Thyroid C-Cells และ Serum Calcitonin ในลิงเพศชายต่อมไร้ท่อ 2015 เม.ย. 10:en20141717 . ในทางตรงกันข้าม หนูมีความอ่อนไหวต่อการแพร่กระจายของเซลล์ C มากกว่ามาก โดยแสดงอาการ hyperplasia และมะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูกที่การรับยาหลายเท่าตัว ในขณะที่หนูแปลงพันธุ์ WT และ RASH2 มีการเปลี่ยนแปลง C-cell น้อยที่สุดหลังจาก 26 สัปดาห์ของดูลากลูไทด์ การศึกษาความเป็นพิษเรื้อรังและการก่อมะเร็งของ Dulaglutide Receptor Agonist GLP-1 ที่ออกฤทธิ์ยาวนานในหนู Endocrinology 2015 เม.ย. 10:en20141722

อย่างไรก็ตาม มีการแสดงตัวรับ GLP-1 ของมนุษย์ โดยใช้เทคนิคอิมมูโนไซโตเคมิคัลเพื่อแสดงในส่วนย่อยของเซลล์เนื้องอกต่อมไทรอยด์จากผู้ป่วย C cell hyperplasia มะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูก และสัดส่วนที่น้อยกว่าของมะเร็งต่อมไทรอยด์ papillary ความสำคัญเชิงหน้าที่ของการค้นพบนี้ (ถ้ามี) ยังไม่ได้รับการยืนยัน และความไวและความจำเพาะของแอนติซีราที่ใช้ในการตรวจหา GLP-1R ในการศึกษาเหล่านี้ยังคงไม่แน่นอน Glucagon Like Peptide-1 Receptor Expression ในต่อมไทรอยด์ของมนุษย์ เจ คลิน เอนโดครินอล เมตาบ 2555 ม.ค.97(1):121-31

Boess และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบการแสดงออกและการกระทำของ GLP-1 R ในหนูและต่อมไทรอยด์ของมนุษย์และในวัฒนธรรมเซลล์ไทรอยด์หลัก วัฒนธรรมหนูตอบสนองต่อ TSH และแคลเซียมที่ส่งเสริมการหลั่งแคลซิโทนินในวัฒนธรรมต่อมไทรอยด์ของมนุษย์มีการตอบสนองน้อยกว่าและมีความแปรปรวนมากกว่า การถอดรหัส Glp1r mRNA ไม่ได้ตรวจพบอย่างสม่ำเสมอใน RNA จากหนูหรือไทรอยด์ของมนุษย์หรือจากวัฒนธรรมไทรอยด์หลัก การผสมพันธุ์ในแหล่งกำเนิดร่วมกัน Glp1r และ calcitonin RNA ในเซลล์ไทรอยด์ C ของหนู Exendin-Cy5 ตรวจพบการจับ GLP-1 R บนผิวเซลล์ของเซลล์ที่ทรานส์เฟก แต่ไม่มีการมองเห็นเซลล์ไทรอยด์ที่เป็นบวกในการศึกษาการจับโดยใช้โพรบนี้ Liraglutide และ แทสปอกลูไทด์ การปล่อยแคลซิโทนินเพิ่มขึ้นในวัฒนธรรมต่อมไทรอยด์ของหนู แต่ไม่พบในการศึกษากับวัฒนธรรมต่อมไทรอยด์ของมนุษย์ ผลของ GLP-1R agonists taspoglutide และ liraglutide ต่อไทรอยด์ C-cells ปฐมภูมิ เจ โมล เอ็นโดครินอล 2013 มี.ค. 5

Pach และเพื่อนร่วมงานรายงานการใช้an exendin-4ลิแกนด์การถ่ายภาพตามหลัก (Lys40 (Ahx-HYNIC-99mTc/EDDA) NH2] -Exendin-4) สำหรับการมองเห็นมะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูกที่เกิดซ้ำหรือแพร่กระจายในมนุษย์ 4 คนที่มีระดับแคลซิโทนินสูง (สองคนกับผู้ชาย สองคนมี MTC ประปราย) ขอบเขตของการแสดงออกของตัวรับ GLP-1 (mRNA หรือโปรตีน) ในเนื้อเยื่อเนื้องอกของมนุษย์ที่ถูกตัดออกจากผู้ป่วยเหล่านี้ไม่ได้รับการประเมิน ไม่มีการศึกษาผู้ป่วยกลุ่มควบคุมที่ไม่มี MTC Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Imaging with [Lys (40) (Ahx-HYNIC- (99 m) Tc/EDDA)NH 2 ]-Exendin-4 for the Diagnosis of Recurrence or Dissemination of Medullary Thyroid Cancer: A Preliminary Report Int เจ เอ็นโดครินอล 20132013:384508

Waser และเพื่อนร่วมงานใช้การถ่ายภาพรังสีในแหล่งกำเนิดและเปปไทด์เสริมไอโอดีนเพื่อศึกษาความสามารถในการจับตัวรับ GLP-1 และ GIP ในต่อมไทรอยด์ของหนูและมนุษย์ GLP-1 แต่ไม่ใช่กิจกรรมการจับตัวรับ GIP ตรวจพบได้ง่ายในต่อมไทรอยด์ของหนูปกติ และในเซลล์มะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูกในหนู ตัวรับ GIP ยังตรวจพบในมะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูกในหนู แต่ไม่พบในตัวอย่างของ C cell hyperplasia ไม่พบการจับตัวรับ GIP และ GLP-1 ในต่อมไทรอยด์ของมนุษย์ปกติ 27% ของมะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูกของมนุษย์มีตำแหน่งจับตัวรับ GLP-1 ในขณะที่ตำแหน่งจับตัวรับ GIP มีจำนวนมากขึ้นและความหนาแน่นสูงขึ้น โดย 89% ของมะเร็งต่อมไทรอยด์เกี่ยวกับไขกระดูกแสดงปฏิกิริยาเชิงบวกของตัวรับ GIP ผู้เขียนยังตรวจพบตัวรับ GIP ในเซลล์ต่อมไทรอยด์ TT ของมนุษย์ ซึ่งไม่แสดงตัวรับ GLP-1 R. Incretin ในเซลล์ต่อมไทรอยด์ C ที่ไม่ใช่เนื้องอกและเนื้องอกในหนูและมนุษย์: ความเกี่ยวข้องสำหรับการบำบัดด้วยโรคเบาหวานโดยใช้ Incretin Neuroendocrinology 2554 2 ก.ย.

Hgedus et al ได้นำเสนอข้อมูลตามยาวเพิ่มเติมจากการวัดระดับแคลซินอนอนแบบต่อเนื่องในกว่า 5,000 รายที่เป็นโรคเบาหวานหรือโรคอ้วนที่รักษาด้วย liraglutide การวัดค่าแคลซิโทนินที่ไม่กระตุ้นจะถูกวัดทุกๆ 3 เดือน ใน liraglutide เทียบกับกลุ่มควบคุม นานถึง 2 ปีในการทดลองทางคลินิก 8 ระยะที่ 3 สำหรับโรคเบาหวาน และการทดลอง 1 ระยะที่ 2 สำหรับโรคอ้วน ไม่พบการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิกในระดับเฉลี่ยของแคลซิโทนินในกลุ่มประชากรที่ศึกษาทั้งหมด และไม่พบความแตกต่างในระดับแคลซิโทนินในกลุ่มที่ได้รับ exenatide กับ liraglutide หลายกรณี (6) ของ C-cell hyperplasia ถูกระบุ โดยส่วนใหญ่มีระดับ calcitonin ที่เส้นพื้นฐานสูง และกรณีหนึ่งของ MTC ได้รับการอธิบายในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย non-liraglutide Liraglutide ไม่ได้เพิ่มระดับ calcitonin อีกแม้แต่ในอาสาสมัครที่มีระดับ CT พื้นฐาน ดู GLP-1 และความเข้มข้นของแคลซิโทนินในมนุษย์: การขาดหลักฐานของการปล่อยแคลซิโทนินจากการตรวจคัดกรองตามลำดับในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 หรือผู้ที่เป็นโรคอ้วนที่ไม่เป็นเบาหวานมากกว่า 5,000 รายที่ได้รับการรักษาด้วย GLP-1 Analog, Liraglutide เจ คลิน เอนโดครินอล เมตาบ 5 มกราคม 2554 [Epub ก่อนพิมพ์]


อ้างอิง

Evans, M.J. & Kaufman, M. การก่อตั้งในการเพาะเลี้ยงเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนของหนู ธรรมชาติ 292, 151–156 (1981).

มาร์ติน, จี.อาร์. การแยกสายเซลล์ที่มีพลูริโพเทนต์ออกจากตัวอ่อนของหนูเมาส์ระยะแรกที่ถูกเพาะเลี้ยงในอาหารเลี้ยงเชื้อที่ปรับสภาพโดยสเต็มเซลล์ของมะเร็งเทอราโตคาร์ซิโนมา Proc. แนท อเคด. วิทย์สหรัฐอเมริกา 78, 7634–7638 ( 1981).

แอนดรูว์ พี.ดับบลิว. et al โคลนมะเร็งตัวอ่อนเอ็มบริโอที่มีศักยภาพ Pluripotent ที่ได้มาจากสายเซลล์มะเร็งเทอราโตคาร์ซิโนมาของมนุษย์ Tera-2 แล็บ. ลงทุน. 50, 147–162 (1984).

Pera, M.F. , Cooper, S. , Mills, J. & Parrington, J.M. การแยกตัวและการกำหนดลักษณะของโคลนหลายศักยภาพของเซลล์มะเร็งตัวอ่อนมนุษย์ ความแตกต่าง 42, 10– 23 (1989).

ทอมป์สัน, เอส. et al. เซลล์เทอราโทมาที่ลอกแบบมาจากมนุษย์จะแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์คล้ายเซลล์ประสาทและเซลล์ชนิดอื่นๆ ในกรดเรติโนอิก NS.เซลล์วิทย์. 72, 37–64 (1984).

เปรา, M.F. & Herszfeld, D. ความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent teratocarcinoma ที่เกิดจากโปรตีน morphogenetic ของกระดูก-2 ทำซ้ำ ปุ๋ย เดเวล 10, 551–556 (1999).

ทอมสัน, เจ.เอ. et al. การแยกเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนของไพรเมต Proc. แนท อเคด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 92, 7844– 7844 (1995).

ทอมสัน, เจ.เอ. et al. สายเซลล์ Pluripotent ที่ได้มาจากบลาสโตซิสต์มาโมเสททั่วไป (Callithrix jacchus) ไบโอล. ทำซ้ำ 55, 254–259 (1996).

Bongso, A. , Fong, C.Y. , Ng, S.C. & Ratnam, S. การแยกและการเพาะเลี้ยงเซลล์มวลเซลล์ชั้นในจากบลาสโตซิสต์ของมนุษย์ ฮึ่ม ทำซ้ำ 9, 2110–2117 (1994).

ทอมสัน, เจ.เอ. et al. เซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนที่ได้มาจากบลาสโตซิสต์ของมนุษย์ ศาสตร์ 282, 1145–1147 ( 1998).

แอนดรูว์ พี.ดับบลิว. et al. การวิเคราะห์เปรียบเทียบของแอนติเจนบนพื้นผิวเซลล์ที่แสดงออกโดยเส้นเซลล์ที่ได้มาจากเนื้องอกในเซลล์สืบพันธุ์ของมนุษย์ อินเตอร์ เจ. มะเร็ง 66, 806–816 ( 1996).

Cooper, S., Pera, M.F., Bennett, W. & Finch, J.T. ใหม่ keratan sulfate proteoglycan จากเซลล์มะเร็งตัวอ่อนของมนุษย์ ไบโอเคมี. NS. 286, 959–966 (1992).

เปรา, M.F. et al. การวิเคราะห์สายเลือดที่แตกต่างของเซลล์ในเทอราโทมาของมนุษย์โดยใช้โมโนโคลนัล-แอนติบอดีใหม่กับแอนติเจนของโครงสร้างเซลล์ของเซลล์มะเร็งตัวอ่อน ความแตกต่าง 39, 139– 149 (1988).

Badcock, G. , Pigott, C. , Goepel, J. & Andrews, P.W. แอนติเจนบ่งชี้มะเร็งตัวอ่อนของมนุษย์ TRA-1-60 คือโปรตีโอไกลแคนเคราตินซัลเฟต sialylated มะเร็ง Res. 59, 4715– 4719 (1999).

นิโคลส์, เจ. et al. การก่อตัวของเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent ในตัวอ่อนของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมขึ้นอยู่กับปัจจัยการถอดรหัส POU 4 ​​ต.ค. เซลล์ 95, 379–391 (1998).

Roach, S. , Cooper, S. , Bennett, W. & Pera, M.F. การเพาะเลี้ยงเซลล์จากเนื้องอกในเซลล์สืบพันธุ์ของมนุษย์: หน้าต่างสู่การเติบโตและการสร้างความแตกต่างของเนื้องอก และการพัฒนามนุษย์ในระยะเริ่มต้น ยูโร ยูรอล 23, 82–88 (1993).

แชมบลอตต์, เอ็ม.เจ. et al. การได้มาของสเต็มเซลล์ pluripotent จากเซลล์สืบพันธุ์ของมนุษย์ดึกดำบรรพ์ที่เพาะเลี้ยง Proc. แนท อเคด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 95, 13726–13731 (1998).

เบดดิงตัน, อาร์.เอส.พี. &โรเบิร์ตสัน, อี.เจ. การพัฒนาแกนและความไม่สมมาตรในช่วงต้นของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม เซลล์ 96, 195–209 (1999).

แอนดรูว์ พี.ดับบลิว. et al. การยับยั้งการเพิ่มจำนวนและการเหนี่ยวนำให้เกิดความแตกต่างของเซลล์มะเร็งตัวอ่อนมนุษย์ที่มี pluripotent โดย osteogenic protein-1 (หรือ bone morphogenetic protein 7) แล็บ. ลงทุน. 71, 243–251 (1994).

Caricasole, ค.ศ. et al. ใน Inhibin, activin และ follistatin: หน้าที่ด้านกฎระเบียบในระบบและชีววิทยาของเซลล์ (eds Aono, T. , Sugino, H. & Vale, WW) 308–311 (Springer, New York, NY 1997 )

แฟลกซ์ เจ.ดี. et al. เซลล์ต้นกำเนิดจากประสาทของมนุษย์ที่ขยายได้ตอบสนองต่อสัญญาณพัฒนาการ แทนที่เซลล์ประสาท และแสดงออกยีนแปลกปลอม แนท. เทคโนโลยีชีวภาพ 16, 1033–1039 ( 1998).

Kukekov, V.G. et al. เซลล์ต้นกำเนิด/เซลล์ต้นกำเนิดหลายศักยภาพที่มีคุณสมบัติคล้ายคลึงกันเกิดขึ้นจากบริเวณ neurogenic สองแห่งของสมองมนุษย์ในวัยผู้ใหญ่ ประสบการณ์ นิวโรล. 156, 333–344 ( 1999).

ดานี ซี. et al. การเหนี่ยวนำ Paracrine ของการต่ออายุเซลล์ต้นกำเนิดโดยเซลล์ที่ขาด LIF ซึ่งเป็นแนวทางใหม่ในการกำกับดูแลเซลล์ ES กำลังพัฒนา ไบโอล. 203, 149–162 (1998).

รัธเจน เจ. et al. การก่อตัวของ ectoderm ดั้งเดิม เช่น ประชากรเซลล์ เซลล์ EPL จากเซลล์ ES เพื่อตอบสนองต่อปัจจัยที่ได้มาจากทางชีววิทยา เจเซลล์วิทย์. 112, 601–612 (1999).

แมคเวียร์, เจ. et al. การแยกเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนออกจากตัวอ่อนของหนูที่มีภูมิหลังทางพันธุกรรมที่ไม่อนุญาต แนท. ยีนต์. 14, 223– 226 (1996).

Li, M. , Pevny, L. , Lovell-Badge, R. & Smith, A. การสร้างสารตั้งต้นของระบบประสาทที่บริสุทธิ์จากเซลล์ต้นกำเนิดจากตัวอ่อนโดยการเลือกเชื้อสาย สกุลเงิน ไบโอล. 8, 971– 974 (1998).

Fong, C.Y. & Bongso, A. การเปรียบเทียบอัตราการแพร่เชื้อของมนุษย์และจำนวนเซลล์ทั้งหมดในอาหารเลี้ยงเชื้อแบบลำดับที่มีการเพาะเลี้ยงร่วมกันและไม่มีการเพาะเลี้ยงร่วมกัน ฮึ่ม ทำซ้ำ 14, 774– 781 (1999).

Fong, C.Y. et al. การตั้งครรภ์ต่อเนื่องหลังการถ่ายโอนบลาสโตซิสต์ที่ปราศจากโซน: ผลกระทบต่อการย้ายตัวอ่อนในมนุษย์ ฮึ่ม ทำซ้ำ 12, 557–560 (1997).

Solter, D. & amp Knowles, B. Immunosurgery of mouse blastocyst . Proc. แนท อเคด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 72, 5099– 5102 (1975).

Buehr, M. & Mclaren, A. การแยกตัวและการเพาะเลี้ยงเซลล์สืบพันธุ์ดั้งเดิม วิธีการ เอนไซม์. 225, 58– 76 (1993).

ฟาน เอจค์, เอ็ม.เจ. et al. การโคลนโมเลกุล การทำแผนที่ทางพันธุกรรม และการแสดงออกของพัฒนาการของวัว POU5F1 ไบโอล. ทำซ้ำ 60, 1093 –1103 (1999).

Vescovi, อ. et al. การแยกและการโคลนนิ่งของสเต็มเซลล์หลายศักยภาพจากระบบประสาทส่วนกลางของมนุษย์จากตัวอ่อนและการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดจากเซลล์ประสาทของมนุษย์ที่ปลูกถ่ายได้โดยการกระตุ้นอีพีเจเนติก ประสบการณ์ นิวโรล. 156, 71–83 (1999).

นีแลนด์ส, ที.อาร์. et al. เภสัชวิทยาของตัวรับ GABAa และการแสดงออกของชนิดย่อยในเซลล์ประสาท NT2-N ของมนุษย์ เจ. ประสาทวิทยา. 18, 4993–5007 (1998).


เซลล์ของมนุษย์ชนิดใดที่ไม่แสดงออกตัวรับ GLP-1 - ชีววิทยา

สายเซลล์ได้รับการพัฒนาจากสายเซลล์ราจีของมนุษย์ เซลล์ Raji แสดงออกถึงแอนติเจนที่แตกต่างกันบนผิวเซลล์ แอนติเจนเหล่านี้สามารถมุ่งเป้าโดยแอนติบอดีจำเพาะ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเหนี่ยวนำความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC)

- มนุษย์ CD20 แสดงออกอย่างมากในเซลล์ราชา ไม่มีลิแกนด์ตามธรรมชาติที่รู้จักและถือเป็นช่องแคลเซียมเพื่อให้ได้รับการตอบสนองของเซลล์บีที่ดีที่สุด ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด non-Hodgkin B-cell หรือมะเร็งเม็ดเลือดขาว lymphocytic เรื้อรังด้วยการบำบัดด้วยโมโนโคลนัลแอนติบอดี (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) CD20 ของมนุษย์เป็นเป้าหมายที่เกี่ยวข้องทางคลินิก

-Human CD19 แสดงออกอย่างมากโดยเซลล์ Raji ตัวรับร่วมจะลดเกณฑ์การกระตุ้นที่ขึ้นกับแอนติเจนบีเซลล์รีเซพเตอร์ (BCR) CD19 ของมนุษย์เป็นเป้าหมายทางคลินิกของแอนติบอดีที่มีความจำเพาะแบบคู่ (blinatumomab) ที่ต้าน hCD19-CD3 ในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองบีเซลล์ชนิดนอน-ฮอดจ์กิน

- PD-L1 ของมนุษย์ (ลิแกนด์การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ 1 หรือที่เรียกว่า CD274 หรือ B7-H1) ถูกแสดงออกที่ระดับต่ำโดยเซลล์ Raji โปรตีนเมมเบรนนี้แสดงออกในเซลล์เม็ดเลือดและเซลล์ที่ไม่ใช่เม็ดเลือด และถูกเหนี่ยวนำโดยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก PD-L1 ของมนุษย์เป็นเป้าหมายที่เกี่ยวข้องทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งหลายชนิดในการบำบัดโดยใช้ mAb (atezolizumab, durvalumab และ avelumab)


รีคอมบิแนนท์ฮิวแมนกลูคากอนเหมือนเปปไทด์ 1 รีเซพเตอร์ (GLP1R)

กรดอะมิโน 1 รีเซพเตอร์ 1 รีเซพเตอร์ (GLP1R) คล้ายกลูคากอนของมนุษย์ที่มีแท็ก 10xHis-tag ที่ปลาย N ถูกแสดงออกในระบบการแสดงออกของ E.coli ในหลอดทดลอง โปรตีนที่เป็นผลลัพธ์คือโปรตีน GLP1R ของมนุษย์ที่เจริญเต็มที่แบบรีคอมบิแนนท์ ความบริสุทธิ์ของโปรตีนนี้มากกว่า 85% ที่วัดโดยการวิเคราะห์ SDS-PAGE น้ำหนักโมเลกุลที่คำนวณได้คือ 53.6 kDa โปรตีนลูกผสมนี้อาจใช้ในการผลิตแอนติบอดีต้าน GLP1R หรือในการศึกษาเกี่ยวกับประสาทวิทยา

GLP1R คือรีเซพเตอร์ที่จับคู่โปรตีน G สำหรับ GLP1 ที่มีการแสดงออกที่กว้างใน CNS (ระบบประสาทส่วนกลาง) และเนื้อเยื่อส่วนปลาย เช่น หัวใจ ไต และเนื้อเยื่อไขมัน (AT) GLP1 มีผลผูกพันกับ GLP1R ทำหน้าที่ทางชีวภาพเช่นการส่งเสริมการหลั่งอินซูลินที่ขึ้นกับกลูโคสและการยับยั้งการล้างข้อมูลในกระเพาะอาหารและการรับประทานอาหาร การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นความหมายของ GLP1R ในการเผาผลาญพลังงานโดยการกระตุ้นพลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรียโดยตรงและการเปลี่ยนแปลงของ AT สีน้ำตาล


<p>ส่วนนี้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับโครงสร้างควอเทอร์นารีของโปรตีนและปฏิกิริยากับโปรตีนหรือโปรตีนเชิงซ้อนอื่นๆ<p><a href='/help/interaction_section' target='_top'>เพิ่มเติม </a></p> ปฏิสัมพันธ์ i

<p>ส่วนย่อยนี้ของส่วน <a href="http://www.uniprot.org/help/interaction%5Fsection">'Interaction'</a> ให้ข้อมูลเกี่ยวกับโครงสร้างควอเทอร์นารีของโปรตีนและปฏิกิริยากับโปรตีนอื่นๆ หรือโปรตีนเชิงซ้อน (ยกเว้นปฏิกิริยาระหว่างรีเซพเตอร์กับลิแกนด์ทางสรีรวิทยาซึ่งมีคำอธิบายประกอบในส่วน <a href="http://www.uniprot.org/help/function%5Fsection">'Function'</a>)<p ><a href='/help/subunit_structure' target='_top'>เพิ่มเติม </a></p> โครงสร้างหน่วยย่อย i

อาจสร้างโฮโมไดเมอร์และเฮเทอโรไดเมอร์ด้วย GIPR

การยืนยันด้วยตนเองอนุมานจากความคล้ายคลึงของลำดับกับi

เว็บไซต์

คีย์คุณสมบัติตำแหน่งคำอธิบาย การดำเนินการ มุมมองแบบกราฟิกความยาว
<p>ส่วนย่อยนี้อธิบายตำแหน่งกรดอะมิโนเดี่ยวที่น่าสนใจในลำดับที่ไม่ได้กำหนดไว้ในส่วนย่อยอื่นๆ ส่วนย่อยนี้สามารถแสดงในส่วนต่างๆ ได้ ('ฟังก์ชัน', 'PTM / การประมวลผล', 'พยาธิวิทยาและเทคโนโลยีชีวภาพ') ตามเนื้อหา<p><a href='/help/site' target='_top'>เพิ่มเติม </a></p> ไซต์ i 121 ปฏิสัมพันธ์กับลิแกนด์ภายใน GLP-1 โดยความคล้ายคลึงกัน

การยืนยันด้วยตนเองอนุมานจากความคล้ายคลึงของลำดับกับi

การยืนยันด้วยตนเองอนุมานจากความคล้ายคลึงของลำดับกับi

ฐานข้อมูลปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนกับโปรตีน

พื้นที่เก็บข้อมูลทั่วไปทางชีวภาพสำหรับชุดข้อมูลการโต้ตอบ (BioGRID)

STRING: เครือข่ายสมาคมโปรตีนที่ใช้งานได้

ฐานข้อมูลเคมี

ฐานข้อมูล BindingDB ของสัมพรรคภาพการจับที่วัดได้


ดูวิดีโอ: GLP1 Receptor Agonist Vectoza. Saxsenda. Trulicity..مهمه جدا.جدا. جدا (มิถุนายน 2022).