แอนติเจนในตัวเอง แม้ว่าจะมีมากกว่าการเลือกเชิงลบนี้..." /> แอนติเจนในตัวเอง แม้ว่าจะมีมากกว่าการเลือกเชิงลบนี้..." />
ข้อมูล

ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ - การเลือกเซลล์ T เชิงลบ - APC

ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ - การเลือกเซลล์ T เชิงลบ - APC



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

จากการคัดเลือก T-cell ในต่อมไทมัสในเชิงลบ T-cells สูญเสียความเป็นไปได้ที่จะตอบสนองต่อแอนติเจนซึ่งเป็น "ร่างกายของตัวเอง" -> แอนติเจนในตัวเอง แม้ว่าจะมีมากกว่าการเลือกเชิงลบนี้ในการป้องกัน T-cells ที่รู้จักแอนติเจนของตัวเอง แต่ T-cell บางตัวก็กลายเป็นปฏิกิริยาในตัวเอง T-cell นี้ในกรณีของเรา cd4 T-cells สามารถรับรู้แอนติเจนที่แสดงบนสารเชิงซ้อน MHC II โดยเซลล์ APC

และคำถามคือ:

ใครเป็นผู้เสนอแอนติเจนในตัวเองให้กับ CD4 T-cell ที่เลือกผิด ซึ่งนำไปสู่ภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง? เซลล์ APC ได้รับแอนติเจนในตัวเองตั้งแต่แรกอย่างไร?


เนื่องจากคุณรู้อยู่แล้วว่าละครของตัวรับทีเซลล์ได้รับการพัฒนาในต่อมไทมัส ครึ่งหนึ่งของเรื่องราวที่หายไป ในบริบทของเซลล์ที่สร้างแอนติเจน คือว่า MHC คอมเพล็กซ์ทำ ไม่ แยกแยะระหว่างเปปไทด์ในตัวเอง สิ่งแปลกปลอม และเปปไทด์ที่กลายพันธุ์ ประเด็นหลักคือการเลือกในต่อมไทมัสมีขึ้นเพื่อสร้างละครของทีเซลล์ซึ่งสามารถเอาชนะข้อเท็จจริงนี้ได้

ในเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดีทั้งหมด เซลล์ที่มีนิวคลีเอตแสดงโมเลกุล MHC คลาส I ที่เต็มไปด้วยเปปไทด์ในตัวเอง อย่างไรก็ตาม ทีเซลล์อาจไม่ตอบสนองต่อเซลล์ดังกล่าว เนื่องจากการนำทีเซลล์เข้าสู่เนื้อเยื่อจำเป็นต้องมีสัญญาณ เช่น ไซโตไคน์และคีโมไคน์ เซลล์ T ไหลเวียนไปและกลับจากโซนเซลล์ T ของต่อมน้ำเหลือง

ในบริบทของการอักเสบและการบาดเจ็บของเซลล์ โปรตีนในตัวเองอาจถูกปล่อยออกสู่พื้นที่นอกเซลล์ ซึ่งมักถูกล้างโดยแมคโครฟาจผ่านทางเอนโดไซโทซิส เส้นทางการนำเสนอแอนติเจนภายนอกจะโหลดเปปไทด์เข้าสู่โมเลกุล MHC คลาส II ในบริบทนี้ ทีเซลล์ถูกลักลอบเข้าไปในเนื้อเยื่อที่มีปัญหาโดยการกระตุ้น endothelium ซึ่งพวกมันมีปฏิสัมพันธ์กับ APC ของเนื้อเยื่อ โคลนที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติซึ่งหลุดพ้นจากการเลือกไทมิกมีโอกาสที่จะตอบสนองต่อแอนติเจนในตัวเอง โดยไม่สนใจเซลล์ควบคุมหรือเซลล์ต้าน (อ้างอิง)

ไม่เพียงแต่เปปไทด์ในตัวเองเท่านั้น แต่ยังอาจมีการเลียนแบบแอนติเจนในตัวเองซึ่งมีความหมายที่ดีต่อเซลล์ T ที่ต่อต้านเปปไทด์จากแบคทีเรีย ซึ่งเกิดขึ้นได้อย่างใกล้ชิดกับแอนติเจนในตัวเอง และเจาะพวกมันเข้ากับเนื้อเยื่อของคุณเอง (ตัวอย่าง) ไม่เหมือนกับทีเซลล์ autoimmune ที่หนีการเลือกและโจมตีเซลล์ของคุณ สิ่งนี้จะเชื้อเชิญทีเซลล์ที่ผ่านช่องทางที่เหมาะสมให้ทำเช่นกัน

ดู ภูมิคุ้มกันระดับเซลล์และโมเลกุล ครั้งที่ 8 สำหรับภาพรวมที่ดียิ่งขึ้นของภูมิคุ้มกันต้านตนเองจากทีเซลล์


สภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกันที่บังคับใช้โดยเอฟเฟกต์ที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นและทีเซลล์ควบคุม

ทีเซลล์ควบคุม FOXP3(+) (เซลล์ Treg) ป้องกันภูมิต้านทานผิดปกติโดยการจำกัดการออกฤทธิ์ของเอฟเฟกเตอร์ของทีเซลล์ที่หลุดพ้นจากการเลือกเชิงลบของไธมิกหรือการหยุดทำงานต่อพ่วง แม้จะมีข้อมูลเกี่ยวกับปัจจัยระดับโมเลกุลที่เป็นสื่อกลางในการยับยั้งการทำงานของเซลล์ Treg เหตุการณ์ของเซลล์ที่เกี่ยวข้องในเนื้อเยื่อที่ไม่บุบสลายนั้นส่วนใหญ่ยังไม่ได้สำรวจ และไม่ว่าเซลล์ Treg จะป้องกันการกระตุ้นของ T เซลล์เฉพาะในตัวเองหรือจำกัดความเสียหายจากเซลล์ดังกล่าวในขั้นต้นหรือไม่ ที่นี่เราใช้การถ่ายภาพเชิงปริมาณแบบมัลติเพล็กซ์ในหนูเพื่อแสดงให้เห็นว่าภายในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองทุติยภูมิ เซลล์ Treg ที่มีการกดขี่สูงซึ่งแสดงออกถึงฟอสโฟรีเลต STAT5 มีอยู่ในกลุ่มที่ไม่ต่อเนื่องที่มี IL-2-positive T เซลล์หายากซึ่งถูกกระตุ้นโดยแอนติเจนในตัวเอง การเหนี่ยวนำ IL-2 ในท้องถิ่นของ STAT5 phosphorylation ในเซลล์ Treg นี้เป็นส่วนหนึ่งของวงจรป้อนกลับที่จำกัดการตอบสนองของภูมิต้านทานผิดปกติเพิ่มเติม การระเหยที่เหนี่ยวนำไม่ได้ของการแสดงออกของตัวรับทีเซลล์โดยเซลล์ Treg จะลดความสามารถในการควบคุมของพวกมันและขัดขวางการโลคัลไลเซชันของพวกมันในกลุ่ม ส่งผลให้เกิดการตอบสนองของเอฟเฟกเตอร์ทีเซลล์ที่ควบคุมไม่ได้ ข้อมูลของเราจึงเผยให้เห็นว่าทีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติถูกกระตุ้นเพื่อการผลิตไซโตไคน์เป็นประจำ โดยเซลล์ Treg ที่กระตุ้นตัวรับทีเซลล์ที่กระตุ้นตัวรับทีเซลล์ทำคลัสเตอร์ร่วมจะตอบสนองในลักษณะป้อนกลับเชิงลบเพื่อระงับภูมิต้านทานผิดปกติในขั้นต้น และรักษาสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน

ตัวเลข

Extended Data รูปที่ 1 บทบาทของ IL-2…

Extended Data รูปที่ 1 บทบาทของ IL-2 ในการเหนี่ยวนำ pSTAT5 ใน Tregs

Extended Data รูปที่ 2 ความสัมพันธ์เชิงพื้นที่ระหว่าง…

Extended Data รูปที่ 2 ความสัมพันธ์เชิงพื้นที่ระหว่าง IL-2 + เซลล์และ pSTAT5 + Treg clusters

Extended Data รูปที่ 3 ลักษณะฟีโนไทป์ของ...

Extended Data รูปที่ 3 การแสดงลักษณะฟีโนไทป์ของเซลล์ที่สร้าง IL-2 ในสถานะคงตัวใน IL-2…

Extended Data รูปที่ 4 การวิเคราะห์ฮิสโตไซโตเมทรีของ...

Extended Data รูปที่ 4 การวิเคราะห์ Histo-cytometry ของ DC subsets ที่เกี่ยวข้องกับ Treg clusters

Extended Data รูปที่ 5. นิพจน์ CD86 บน...

Extended Data รูปที่ 5 นิพจน์ CD86 บน DC ที่เกี่ยวข้องกับ Treg clusters

Extended Data รูปที่ 6 ความสัมพันธ์ระหว่าง…

Extended Data รูปที่ 6 ความสัมพันธ์ระหว่างนิพจน์ CD73/CTLA-4 บน Tregs และระยะห่างของพวกมันไปยัง…

Extended Data รูปที่ 7 บทบาทของ TCR…

Extended Data รูปที่ 7 บทบาทของการส่งสัญญาณ TCR ในการแสดงออกที่สูงของ CD73 และ CTLA-4…


Ohashi, ป.ล. และคณะ การยกเลิก "ความอดทน" และการชักนำให้เกิดโรคเบาหวานโดยการติดเชื้อไวรัสในหนูที่แปลงพันธุ์แอนติเจนของไวรัส เซลล์ 65, 305–317 (1991).

Katz, J.D. , Wang, B. , Haskins, K. , Benoist, C. & Mathis, D. ตามเซลล์ T diabetogenic T จากการกำเนิดผ่านการเกิดโรค เซลล์ 74, 1089–1100 (1993).

Goverman, J. Tolerance และ autoimmunity ในหนูดัดแปลงพันธุกรรม TCR จำเพาะสำหรับโปรตีนพื้นฐานไมอีลิน อิมมูนอล รายได้ 169, 147–159 (1999).

สกอตต์ บี. และคณะ บทบาทของความหลากหลายทางพันธุกรรมที่ไม่ใช่ MHC ในความไวต่อภูมิต้านทานผิดปกติที่เกิดขึ้นเอง ภูมิคุ้มกัน 1, 73–83 (1994).

Lafaille, J.J. , Nagashima, K. , Katsuki, M. & Tonegawa, S. อุบัติการณ์สูงของโรคไข้สมองอักเสบ autoimmune ที่เกิดขึ้นเองในหนูทดลองดัดแปลงพันธุกรรมโปรตีนพื้นฐานที่ต่อต้านไมอีลินภูมิคุ้มกันบกพร่อง เซลล์ 78, 399–408 (1994).

Waldner, H. , Whitters, M.J. , Sobel, R.A. , Collins, M. & Kuchroo, V.K. ภูมิต้านทานผิดปกติที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติของระบบประสาทส่วนกลางในหนูที่ดัดแปลงพันธุกรรมสำหรับตัวรับ T เซลล์ที่จำเพาะต่อโปรตีน myelin proteolipid Proc. นัท อเคด. วิทย์ สหรัฐอเมริกา 97, 3412–3417 (2000).

Hernandez, J., Aung, S., Redmond, W.L. & Sherman, L.A. การวิเคราะห์ฟีโนไทป์และการทำงานของเซลล์ CD8(+) ที่อยู่ระหว่างการลบอุปกรณ์ต่อพ่วงเพื่อตอบสนองต่อการนำเสนอข้ามของแอนติเจนในตัวเอง เจ. เอ็กซ์พี. เมดิ. 194, 707–717 (2001).

Lambolez, F. , Jooss, K. , Vasseur, F. & Sarukhan, A. การชักนำให้เกิดความคลาดเคลื่อนต่อแอนติเจนในตัวเองโดยเซลล์เดนไดรต์ส่วนปลาย ยูโร เจ. อิมมูนอล. 32, 2588–2597 (2002).

Greenwald, R.J. , Boussiotis, V.A. , Lorsbach, R.B. , Abbas, A.K. & Sharpe, AH CTLA-4 ควบคุมการเหนี่ยวนำให้เกิด anergy ในร่างกาย. ภูมิคุ้มกัน 14, 145–155 (2001).

Shevach, E. CD4+CD25+ ตัวต้านทีเซลล์: คำถามมากกว่าคำตอบ แนท. รายได้อิมมูนอล 2, 389–400 (2002).

Le Douarin, N. et al. หลักฐานสำหรับรูปแบบความอดทนที่ขึ้นกับต่อมไทมัสซึ่งไม่ได้ขึ้นอยู่กับการกำจัดหรือการเกิด anergy ของทีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยา อิมมูนอล รายได้ 149, 35–53 (1996).

แฮมเมอร์ลิง, จี.เจ. และคณะ กลไกที่ไม่ลบล้างของความทนทานต่อพ่วงและส่วนกลาง: การศึกษากับหนูแปลงพันธุ์ที่มีการแสดงออกเฉพาะเนื้อเยื่อของแอนติเจน MHC class I ต่างประเทศ อิมมูนอล รายได้ 122, 47–67 (1991).

Hoffmann, M.W. , Heath, W.R. , Ruschmeyer, D. & Miller, J.F. การลบเซลล์ T ที่มีความกระตือรือร้นสูงโดยเยื่อบุผิว thymic Proc. นัท อเคด. วิทย์ สหรัฐอเมริกา 92, 9851–9855 (1995).

Akkaraju, S. และคณะ ช่วงของความทนทานต่อเซลล์ CD4 T: การปิดใช้งานบางส่วนต่อแอนติเจนจำเพาะอวัยวะช่วยให้ต่อมไทรอยด์อักเสบหรือ insulitis ที่ไม่ทำลาย ภูมิคุ้มกัน 7, 255–271 (1997).

Klein, L. , Klein, T. , Ruther, U. & amp Kyewski, ความทนทานต่อเซลล์ B. CD4 T ต่อโปรตีน C-reactive ของมนุษย์ซึ่งเป็นโปรตีนในซีรัมที่เหนี่ยวนำให้เกิดเป็นสื่อกลางโดยเยื่อบุผิวไทมิกเกี่ยวกับไขกระดูก เจ. เอ็กซ์พี. เมดิ. 188, 5–16 (1998).

Jolicoeur, C. , Hanahan, D. & Smith, K.M. ความทนทานต่อ T-cell ต่อแอนติเจน β-cell ที่แปลงพันธุ์และการถอดรหัสยีนตับอ่อนภายในต่อมไทมัส Proc. นัท อเคด. วิทย์ สหรัฐอเมริกา 91, 6707–6711 (1994).

Kyewski, B. , Derbinski, J. , Gotter, J. & Klein, L. การแสดงออกของยีนสำส่อนและความทนทานต่อเซลล์ T ส่วนกลาง: มากกว่าที่ตาเห็น เทรนด์อิมมูนอล 23, 364–371 (2002).

Betterle, C. , Greggio, N.A. & amp Volpato, M. การทบทวนทางคลินิก 93: autoimmune polyglandular syndrome type 1 เจ. คลิน. เอ็นโดครินอล เมตาบ 83, 1049–1055 (1998).

นากามิเนะ, K. et al. การโคลนนิ่งตำแหน่งของยีน APECED แนท. ยีนต์. 17, 393–398 (1997).

สมาคม APECED ของฟินแลนด์-เยอรมัน โรคภูมิต้านตนเอง APECED ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนใหม่ที่มีโดเมนสังกะสี-นิ้วประเภท PHD สองโดเมน แนท. ยีนต์. 17, 399–403 (1997).

Pitkanen, J. et al. โปรตีนเรกูเลเตอร์ควบคุมภูมิต้านตนเองมีคุณสมบัติทรานส์แอคติเวเตอร์เชิงถอดรหัสและมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนที่จับกับ CREB ของโคแอกติเวเตอร์ทั่วไป เจ. ไบโอล. เคมี. 275, 16802–16809 (2000).

Bjorses, P. et al. การกลายพันธุ์ในยีน AIRE: ผลกระทบต่อตำแหน่งย่อยของเซลล์และการทำงานของทรานส์แอคทีฟของโปรตีน autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy เป็น. เจ. ฮุม. ยีนต์. 66, 378–392 (2000).

Ramsey, C. และคณะ หนูที่ขาดอากาศจะพัฒนาคุณสมบัติหลายประการของฟีโนไทป์ของ APECED และแสดงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เปลี่ยนแปลงไป ฮึ่ม มล. ยีนต์. 11, 397–409 (2002).

Heino, M. และคณะ สารควบคุมภูมิคุ้มกันอัตโนมัติจะแสดงออกมาในเซลล์ที่ควบคุมความทนทานต่อภูมิคุ้มกันในไขกระดูกของต่อมไทมัส ไบโอเคมี. ชีวฟิสิกส์ ความละเอียด คอมมูนิตี้ 257, 821–825 (1999).

Bjorses, P. et al. การแปลโปรตีน APECED เป็นภาษาท้องถิ่นในโครงสร้างนิวเคลียร์ที่แตกต่างกัน ฮึ่ม มล. ยีนต์. 8, 259–266 (1999).

แอนเดอร์สัน, มิสซิสซิปปี และคณะ การฉายภาพเงาตนเองทางภูมิคุ้มกันภายในต่อมไทมัสโดยโปรตีน Aire ศาสตร์ 298, 1395–1401 (2002).

Lesage, S. et al. ความล้มเหลวในการเซ็นเซอร์โคลนที่ต้องห้ามของเซลล์ CD4 T ในผู้ป่วยเบาหวานภูมิต้านตนเอง เจ. เอ็กซ์พี. เมดิ. 196, 1175–1188 (2002).

Ho, W.Y. , Cooke, M.P. , Goodnow, C.C. &เดวิส, MM เซลล์บีพักและแพ้มีข้อบกพร่องในการจำลองเซลล์ CD4+ T ที่ไร้เดียงสาซึ่งขึ้นกับ CD28 เจ. เอ็กซ์พี. เมดิ. 179, 1539–1549 (1994).

อเดลสไตน์, S. et al. การชักนำให้เกิดความอดทนในตัวเองในทีเซลล์แต่ไม่ใช่เซลล์บีของหนูแปลงพันธุ์ที่แสดงแอนติเจนในตัวเองเพียงเล็กน้อย ศาสตร์ 251, 1223–1225 (1991).

Akkaraju, S. , Canaan, K. & Goodnow, C.C. เซลล์บีที่ทำปฏิกิริยาในตัวเองจะไม่ถูกกำจัดหรือปิดใช้งานโดย autoantigen ที่แสดงออกบนเซลล์เยื่อบุผิวของต่อมไทรอยด์ เจ. เอ็กซ์พี. เมดิ. 186, 2005–2012 (1997).

Van Parijs, L., ปีเตอร์สัน, ดี.เอ. & อับบาส A.K. วิถีลิแกนด์ Fas/Fas และ Bcl-2 ควบคุมการตอบสนองของทีเซลล์ต่อแบบจำลองตัวเองและแอนติเจนจากภายนอก ภูมิคุ้มกัน 8, 265–274 (1998).

อุเอโนะ, ต. และคณะ บทบาทของลิแกนด์ CCR7 ในการย้ายถิ่นของทีลิมโฟไซต์ที่สร้างขึ้นใหม่จากต่อมไทมัสของทารกแรกเกิด ภูมิคุ้มกัน 16, 205–218 (2002).

จอร์แดน, มิสซิสซิปปี และคณะ การคัดเลือกไทมิกของ CD4 + CD25 + ทีเซลล์ควบคุมที่เหนี่ยวนำโดยเปปไทด์ในตัวเองของตัวเอก แนท. อิมมูนอล 2, 301–306 (2001).

Mason, D. แง่มุมเชิงปริมาณของการเลือกรายการเพลง T-cell: ข้อกำหนดสำหรับเซลล์ T ด้านกฎระเบียบ อิมมูนอล รายได้ 182, 80–88 (2001).

Sakaguchi, S. Regulatory T cells: ตัวควบคุมหลักของการทนต่อภูมิคุ้มกันด้วยตนเอง เซลล์ 101, 455–458 (2000).

Heino, M. และคณะ การแสดงออกของอาร์เอ็นเอและโปรตีนของยีนควบคุมภูมิคุ้มกันของหนู (Aire) ในหนูปกติ ขาด RelB และในหนูเมาส์ NOD ยูโร เจ. อิมมูนอล. 30, 1884–1893 (2000).

Stockinger, B. T ความทนทานต่อลิมโฟไซต์: จากการลบไธมิกไปจนถึงกลไกการควบคุมอุปกรณ์ต่อพ่วง โฆษณา อิมมูนอล 71, 229–265 (1999).

Hanahan, D. เซลล์ที่แสดงออกถึงแอนติเจนในต่อมไทมัส: ปัจจัยในการทนต่อตนเองและภูมิต้านทานผิดปกติ สกุลเงิน ความคิดเห็น อิมมูนอล 10, 656–662 (1998).

Schwartz, R.H. T เซลล์ anergy อันนู. รายได้อิมมูนอล 21, 305–334 (2003).

Jooss, K. , Gjata, B. , Danos, O. , von Boehmer, H. & Sarukhan, A. ฟังก์ชั่นการกำกับดูแลของ ในร่างกาย CD4(+) ทีเซลล์ที่ถูกทำให้เป็นแอ่ง Proc. นัท อเคด. วิทย์ สหรัฐอเมริกา 98, 8738–8743 (2001).

Vendetti, S. และคณะ Anergic T cells ยับยั้งการทำงานของแอนติเจนที่นำเสนอของเซลล์ dendritic เจ. อิมมูนอล. 165, 1175–1181 (2000).

ทามส์, L.S. และคณะ เซลล์ T ที่แพ้ง่ายกดการตอบสนองของ T เซลล์อย่างแข็งขันผ่านเซลล์ที่สร้างแอนติเจน ยูโร เจ. อิมมูนอล. 28, 2902–2912 (1998).

Lombardi, G. , Sidhu, S. , Batchelor, R. & Lechler, R. Anergic T เซลล์เป็นเซลล์ต้าน ในหลอดทดลอง. ศาสตร์ 264, 1587–1589 (1994).

Sakaguchi, S. และคณะ ความทนทานต่อภูมิคุ้มกันที่รักษาโดยเซลล์ CD25 + CD4 + กฎข้อบังคับ: บทบาททั่วไปในการควบคุมภูมิต้านทานผิดปกติ ภูมิคุ้มกันของเนื้องอก และความทนทานต่อการปลูกถ่าย อิมมูนอล รายได้ 182, 18–32 (2001).

Vafiadis, P. et al. การแสดงออกของอินซูลินในต่อมไทมัสของมนุษย์ถูกปรับโดยอัลลีล INS VNTR ที่ตำแหน่ง IDDM2 แนท. ยีนต์. 15, 289–292 (1997).

Pugliese, A. และคณะ ยีนอินซูลินถูกถ่ายทอดในต่อมไทมัสของมนุษย์ และระดับการถอดรหัสสัมพันธ์กับความแปรผันของอัลลีลิกที่ตำแหน่งความไวต่อความไวของ INS VNTR-IDDM2 สำหรับโรคเบาหวานประเภท 1 แนท. ยีนต์. 15, 293–297 (1997).

Kishimoto, H. & Sprent, J. ข้อบกพร่องในความทนทานต่อส่วนกลางในหนู NOD แนท. อิมมูนอล 2, 1025–1031 (2001).

Klein, L. , Klugmann, M. , Nave, K.A. , Tuohy, V.K. & Kyewski, B. การสร้างรายการ T-cell แบบ autoreactive ด้วยตัวแปร splice ของ self protein ที่แสดงออกในเซลล์เยื่อบุผิว thymic แนท. เมดิ. 6, 56–61 (2000).

Anderson, A.C. และคณะ ความถี่สูงของทีเซลล์จำเพาะโปรตีนโปรตีน myelin autoreactive ในบริเวณรอบนอกของหนูไร้เดียงสา: กลไกของการเลือกรายการละครที่ทำปฏิกิริยาด้วยตนเอง เจ. เอ็กซ์พี. เมดิ. 191, 761–770 (2000).

Reif, K. และคณะ การตอบสนองที่สมดุลต่อเคมีบำบัดจากโซนที่อยู่ติดกันจะกำหนดตำแหน่งบีเซลล์ ธรรมชาติ 416, 94–99 (2002).


ที-ลิมโฟไซต์ (ที เซลล์)

Ontogeny

กระบวนการของการพัฒนาและการเจริญเต็มที่ของทีเซลล์ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเริ่มต้นด้วยเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSC) ในตับของทารกในครรภ์และต่อมาในไขกระดูกซึ่ง HSC แยกความแตกต่างไปเป็นต้นกำเนิดที่มีหลายศักยภาพ ชุดย่อยของต้นกำเนิดหลายศักยภาพเริ่มต้นการถอดรหัสของยีนกระตุ้นการรวมตัวใหม่ 1 และ 2 (RAG 1 และ RAG2) และกลายเป็นต้นกำเนิดหลายศักยภาพที่เติมน้ำเหลืองและต่อมาเป็นต้นกำเนิดน้ำเหลืองทั่วไป (CLP) เซลล์ pluripotent เพียงเล็กน้อยเท่านั้นที่ย้ายไปยังต่อมไทมัสและแยกความแตกต่างไปสู่ต้นกำเนิดของต่อมไทมัส (ETP) ไธมัสไม่มีต้นกำเนิดที่งอกใหม่เอง ดังนั้น thymopoiesis ระยะยาวจึงขึ้นอยู่กับการจัดหาต้นกำเนิดที่ตกตะกอนของต่อมไทมัสตลอดอายุขัยของแต่ละบุคคล (1) ต้นกำเนิดเหล่านี้ต้องเข้าสู่ต่อมไทมัสเพื่อค่อยๆ ตั้งโปรแกรมใหม่เป็นทีเซลล์ที่เจริญเต็มที่และทำงานได้ ขั้นตอนการพัฒนาที่แตกต่างกันของ T Cell ดังที่แสดงไว้ในรูปที่ 1 ได้รับการประสานงานกับการโยกย้ายของ thymocytes ที่กำลังพัฒนาไปยังช่องเฉพาะในต่อมไทมัสซึ่งให้ปัจจัยเฉพาะระยะที่จำเป็นซึ่งจำเป็นสำหรับการสร้างความแตกต่างเพิ่มเติม

รูปที่ 1

ภาพรวมของการพัฒนาและการเจริญเติบโตของทีเซลล์ ดัดแปลงมาจาก Rothenberg et al. (4). คำย่อ HSC: เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด, CLP: ต้นกำเนิดน้ำเหลืองทั่วไป, ETP: ต้นไทมิกต้น DN: ลบสองเท่า DP: บวกสองเท่า, SP: บวกเดี่ยว, (เพิ่มเติม. )

ETP มีหลายศักยภาพและสามารถสร้าง T Cells, B Cells, Natural killer cells (NK), myeloid cells และ dendritic cells (DC) ETP เป็นตัวแทนของเซตย่อยที่มีขนาดเล็กและต่างกัน มีความสามารถในการแพร่กระจายอย่างหนาแน่น และสามารถระบุได้โดยฟีโนไทป์ Lin low , CD25 − , Kit high ตลอดจนการแสดงออกของ Flt3, CD24 และ CCR9 (1) เซลล์เหล่านี้ซึ่งถูกดึงดูดโดยคีโมไคน์ CCL19 และ CCL21 เข้าสู่ต่อมไทมัสผ่านทางทางแยกคอร์ติโคเมดัลลาร์ ในสโตรมาของต่อมไทมัส ETP พบลิแกนด์จำนวนมากสำหรับตัวรับ Notch เช่นเดียวกับปัจจัยการเจริญเติบโตเช่น Kit-ligand และ IL-7 ซึ่งกระตุ้นและสนับสนุนความแตกต่างและการเพิ่มจำนวนของเซลล์เหล่านี้ในระยะเริ่มต้นของ T การพัฒนาเซลล์ (2). ยิ่งไปกว่านั้น การแสดงออกของตัวรับ Notch-1 และปฏิสัมพันธ์ของพวกมันกับลิแกนด์ที่เหมือนเดลต้านั้นจำเป็นสำหรับการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ในต่อมไทมัสและการยับยั้งการพัฒนาของสายเลือดที่ไม่ใช่ของทีเซลล์ (3)

ภายในไทมิกคอร์เทกซ์ ETP แยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์ลบคู่ (DN) ที่ไม่แสดงออก CD4 หรือ CD8 ​​(เช่น CD4 − และ CD8 − ) ผู้เขียนบางคนมองว่า ETP เป็นเซลล์ DN1 ซึ่งจะแยกความแตกต่างออกเป็น DN2 ในภายหลังเมื่อได้รับตัวรับ CD25 + และ CD44 + ในขั้นของการพัฒนานี้ เซลล์สูญเสียศักยภาพของ B และเริ่มแสดงโปรตีนที่สำคัญต่อการจัดเรียงยีนใหม่ของตัวรับ T เซลล์ (TCR) ที่ตามมา เช่น RAG1 และ RAG2 พวกเขายังเริ่มแสดงโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการประกอบ TCR และการส่งสัญญาณเป็นสายโซ่ CD3, ไคเนส และฟอสฟาเตส เช่น LCK, ZAP70 และ LAT (4) เซลล์ DN3 สามารถแยกความแตกต่างได้สองเส้นทาง เซลล์สามารถแสดงออกถึงสาย αβ ของ TCR และปฏิบัติตามกระบวนการของการคัดเลือกเพื่อสร้าง CD4 + หรือ CD8 ​​+ T เซลล์ หรือแสดงสาย γδ เพื่อสร้างประชากรย่อยของ γδ ลิมโฟไซต์ มีลักษณะการทำงานพิเศษ (5,6) (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1

ลักษณะเฉพาะของ αβ ทีเซลล์และ γδ ทีเซลล์

การแสดงออกของสาย β ของ TCR ที่ระยะ DN3 จะลดระดับการแสดงออกของโมเลกุล CD4 และ CD8 ไปพร้อม ๆ กัน ด้วยเหตุนี้ เซลล์จึงแปลงเป็น double positive (DP) ซึ่งถือเป็นจำนวนเซลล์ที่ใหญ่ที่สุดในต่อมไทมัส ( 4,7). ในขั้นของการเจริญเติบโตนี้ เซลล์ DP จะเข้าสู่จุดควบคุมที่เรียกว่าการคัดเลือกเชิงบวกเพื่อเลือกเซลล์ที่มี TCR เชิงหน้าที่ซึ่งจับกับเปปไทด์ในตัวเองที่มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดและความโลภปานกลาง ด้วยเหตุนี้ เซลล์เยื่อบุผิวของไทมิกคอร์เทกซ์ “ใส่ DP เซลล์ที่จะทดสอบ& #x0201d โดยการนำเสนอเปปไทด์ของพวกมันเองในบริบทของโมเลกุล HLA คลาส I (HLA-I) และคลาส II (HLA-II) มีเพียงเศษเสี้ยว (1% -5%) ของเซลล์ DP ที่แสดง TCR ที่มีสัมพรรคภาพปานกลางสำหรับ Ags เหล่านี้ยังคงมีอยู่โดยสัญญาณการอยู่รอด เซลล์ DP ไม่สามารถจับ HLA-I หรือ HLA-II ได้ผ่านกระบวนการอะพอพโทซิส การเลือกในเชิงบวกช่วยให้ความแตกต่างของ DP thymocytes ต่อ บวกเดียว (SP) ประชากรที่จำกัดเฉพาะ HLA (กล่าวคือ เซลล์ DP ที่รู้จัก HLA-I แยกความแตกต่างออกเป็น CD4 − CD8 + และเซลล์ที่รู้จัก HLA-II แยกเป็น CD4 + CD8 − ) (8, 9) ต่อจากนั้นเซลล์ SP เข้าสู่ไขกระดูกของต่อมไทมัสซึ่งจุดควบคุมที่สองเรียกว่า การเลือกเชิงลบ เกิดขึ้น ที่ไขกระดูก thymocytes ที่ได้รับการคัดเลือกในเชิงบวกจะสัมผัสกับชุดของแอนติเจนในตัวเองที่หลากหลายซึ่งนำเสนอโดยเซลล์เยื่อบุผิว thymic เกี่ยวกับไขกระดูก (mTEC) และ DC mTEC ใช้กลไกอีพีเจเนติกพิเศษเพื่อก่อให้เกิดสิ่งที่มักเรียกกันว่าการแสดงออกของยีนที่หลากหลาย ซึ่งก่อให้เกิดการแสดงออกที่ต่ำของยีนจำนวนมาก ซึ่งรวมถึงแอนติเจนในตัวเองที่จำกัดเนื้อเยื่อ เซลล์ SP ที่มีความสัมพันธ์หรือความต้องการสูงในการจับเปปไทด์ในตัวที่แสดงบน HLA-I หรือ HLA-II จะถูกกำจัดโดยอะพอพโทซิส ดังนั้นจึงรับประกันการทำลายเซลล์ที่อาจทำปฏิกิริยาอัตโนมัติ (9) เซลล์ที่รอดจากการคัดเลือกเชิงลบเติบโตเต็มที่และกลายเป็นเซลล์ที่ไม่มี T เซลล์เนื่องจากข้อเท็จจริงที่ว่าพวกเขาไม่ได้ถูกเตรียมไว้โดย Ag ซึ่งพวกมันแสดง TCR จำเพาะ Naïve T Cells ออกจากต่อมไทมัสและย้ายอย่างต่อเนื่องไปยังอวัยวะต่อมน้ำเหลืองทุติยภูมิเพื่อเตรียมการและแยกความแตกต่างออกเป็นเซลล์เอฟเฟกเตอร์ด้วยฟีโนไทป์เฉพาะทาง

คอมเพล็กซ์ตัวรับทีเซลล์ (TCR)

ในระหว่างกระบวนการเจริญเติบโตเต็มที่ T Cells ได้รับตัวรับที่เรียกว่า TCR ซึ่งรับรู้ Ag จำเพาะ TCR คือสารเชิงซ้อนของโปรตีนหลายชนิดที่ประกอบด้วยสายซึ่งจับแอนติเจนที่แปรผันได้สองสาย คือ αβ หรือ γδ ซึ่งเกี่ยวข้องกับโปรตีนเสริมที่ไม่เปลี่ยนแปลง (CD3γε, CD3δε, และ CD247 &# x003b6ζ) ที่จำเป็นสำหรับการเริ่มต้นการส่งสัญญาณเมื่อ TCR จับกับ Ag (10)

αβ-TCR ไม่รู้จัก Ag ในรูปแบบตามธรรมชาติของมัน แต่รับรู้เปปไทด์เชิงเส้นซึ่งได้รับการประมวลผลและนำเสนอในบริบท HLA-I หรือ HLA-II เปปไทด์ที่นำเสนอโดยโมเลกุล HLA-I มีขนาดเล็ก (8� aminoacids) และมีต้นกำเนิดภายในเซลล์ในขณะที่ที่นำเสนอโดยโมเลกุล HLA-II นั้นยาวกว่า (13� aminoacids) และโดยทั่วไปมักมาจากภายนอกเซลล์ อย่างไรก็ตาม αβ-TCR ของเซลล์ NKT และ γδ-TCR สามารถรับรู้ไกลโคลิปิดและฟอสโฟลิปิดที่แสดงโดยโมเลกุล CD1

โซ่ TCR & # x003b1 & & # x003b2 มีความหลากหลายมาก ซึ่งสนับสนุนการรับรู้ถึงความหลากหลายของเปปไทด์อย่างมาก แต่ละสายมีตัวแปร (V) และโดเมนคงที่ (C) พร้อมส่วนเชื่อม (J) ที่อยู่ระหว่างกัน สายโซ่ β ยังมีเซ็กเมนต์ความหลากหลายเพิ่มเติม (D) แต่ละโดเมน (V) มีเซกเตอร์ไฮเปอร์ตัวแปรสามส่วนที่เรียกว่า CDR-1, -2 และ -3 (พื้นที่กำหนดความสมบูรณ์) และสามารถสร้างชุดค่าผสมมหาศาลเพื่อสร้าง TCR ที่แตกต่างกันสำหรับ Ag บริเวณ CDR3α และ β จับกับบริเวณตรงกลางของเปปไทด์ที่นำเสนอ ภูมิภาคนี้แสดงถึงภูมิภาคที่มีความหลากหลายมากที่สุดของ TCR และถือเป็นปัจจัยหลักของความจำเพาะในการจดจำ Ag CDR1α และβ ยังมีส่วนช่วยในการจดจำเปปไทด์และจับกับมันผ่านทางโมทีฟของปลายอะมิโนและปลายคาร์บอกซีตามลำดับ ภูมิภาค TCR ที่สัมผัสกับ HLA ส่วนใหญ่สอดคล้องกับ CDR-1 และ CDR-2 (10) TCR เชื่อมโยงกับโมเลกุลที่เรียกว่า CD3 ซึ่งประกอบด้วยสายโซ่ที่แตกต่างกันสามสาย: แกมมา เดลต้า และเอปซิลอน γδε สายโซ่เหล่านี้สัมพันธ์กันเป็นเฮเทอโรไดเมอร์ γε และ δε TCR ยังเกี่ยวข้องกับโฮโมไดเมอร์ของสาย δε (CD247) ที่มีส่วนในไซโทพลาสซึมที่ยาวและมีส่วนร่วมในสัญญาณกระตุ้นการถ่ายทอดสัญญาณที่ปลายน้ำ ทั้งสาย CD3 และสาย δε ที่เชื่อมโยงกับ TCR มีแรงจูงใจในการกระตุ้นที่มีไทโรซีนเป็นพื้นฐาน (ITAM) ในมอยอิตีในเซลล์ของพวกมัน ซึ่งถูกฟอสโฟรีเลตเพื่อเริ่มต้นการกระตุ้นทีเซลล์ (11)

การจัดเรียงยีน TCR ใหม่มีความสำคัญในระหว่างการพัฒนาทีเซลล์ ยีนหลายส่วนแยกย้ายกันไปในจีโนม DNA จะต้องจับและถ่ายทอดเพื่อสร้าง TCR ที่ใช้งานได้ กระบวนการนี้เกิดขึ้นอย่างอิสระสำหรับแต่ละสายที่เริ่มต้นด้วยการรวมตัวกันใหม่ของยีนสำหรับสาย β (12) ยีนที่รหัสสำหรับสายโซ่ TCR ในมนุษย์จับคู่กับสี่ ตำแหน่ง: TCRA และ TCRD บนโครโมโซม 14 และ TCRB และ TCRG บนโครโมโซม 7 โลคัสสำหรับสาย β มี 42 กลุ่มยีนสำหรับภูมิภาค (V), 2 สำหรับ (D), 12 สำหรับ (J) และ 2 สำหรับ ( C) ในขณะที่ตำแหน่งสำหรับสาย α มี 43 ส่วนยีนสำหรับบริเวณ (V) และ 58 สำหรับ (J) (13) (รูปที่ 2) การรวมตัวของโซมาติกของกลุ่มยีนเหล่านี้เกิดขึ้นที่ระยะ DN2 และ DN3 ของการพัฒนาทีเซลล์และอาศัยผลิตภัณฑ์ยีน RAG-1 และ RAG-2 เป็นสื่อกลาง กิจกรรมของนิวคลีเอสและลิเกส รวมถึงการเติมหรือกำจัดนิวคลีโอไทด์ ทำให้เกิด TCR ที่หลากหลายในร่างกายของเราในขณะที่เกิด คาดว่าความหลากหลายของ TCR ในมนุษย์อาจสูงถึง 2󗄇 (13)

รูปที่ 2

การสร้าง TCR โดยการรวมตัวของโซมาติก ดัดแปลงจากเทิร์นเนอร์ et al. (13) คำย่อ TCR: ตัวรับทีเซลล์ : ส่วนยีนคงที่ วี: ส่วนยีนแปรผัน NS: กลุ่มยีนความหลากหลาย NS: ส่วนของยีน junctional, NS: นอกเหนือจากการเข้ารหัสแบบไม่มีเทมเพลต (เพิ่มเติม )

การกระตุ้นของ naïve ทีเซลล์

การกระตุ้นและการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์จะสำเร็จได้ก็ต่อเมื่อมีสัญญาณสามสัญญาณ: i) อันตรกิริยาของ TCR กับเปปไทด์ที่นำเสนอโดยโมเลกุล HLA ii) การส่งสัญญาณผ่านโมเลกุลที่กระตุ้นร่วม และ iii) การมีส่วนร่วมของไซโตไคน์ที่เริ่มต้นการขยายตัวของโคลน ( 14).

นอกจากนี้ สภาพแวดล้อมย่อยของไซโตไคน์ที่มาพร้อมกับการกระตุ้นจะกำหนดประเภทของการตอบสนองที่จะเกิดขึ้นในภายหลัง

การรับรู้ Ag และเส้นทางการส่งสัญญาณในทีเซลล์

การโยกย้ายอย่างต่อเนื่องของ T Cells ที่มีอยู่ไปยังอวัยวะน้ำเหลืองทุติยภูมิเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อให้แต่ละเซลล์พบ Ag จำเพาะของมันที่นำเสนอโดยเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APC) (15) สำหรับสิ่งนี้ที่จะเกิดขึ้น ทีเซลล์ที่มีอยู่จริงจะแสดง L-selectin ซึ่งเป็นโมเลกุลการยึดเกาะซึ่งทำหน้าที่ในการจับเริ่มต้นของทีเซลล์กับ endothelial postcapillary venules ที่สูงซึ่งอยู่ในต่อมน้ำเหลือง ทอนซิล และฟอลลิเคิลน้ำเหลืองแบบรวมกลุ่ม เฉพาะเซลล์บุผนังหลอดเลือดเฉพาะในเส้นเลือดหลังเส้นเลือดฝอยเท่านั้นที่ยอมให้ T Cells ผ่านจากเลือดไปยังต่อมน้ำเหลืองหรือแผ่นแปะของ Peyer ได้อย่างต่อเนื่อง เนื่องจากสองส่วนหลังจะแสดงที่อยู่ PNAd (ที่อยู่โหนดต่อพ่วงใน) หรือ MadCAM-1 (ที่อยู่ของเยื่อเมือกในโมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์-1) ตามลำดับ ทั้งสองมีปฏิสัมพันธ์กับ L-selectin ของลิมโฟไซต์ เซลล์บุผนังหลอดเลือดส่วนที่เหลือของหลอดเลือดจะจำกัดหรือขัดขวางการจับตัวของลิมโฟไซต์ เว้นแต่ว่าตัวรับของพวกมันจะถูกเหนี่ยวนำโดยตัวกลางการอักเสบ (16)

ในต่อมน้ำเหลือง T Cells สร้างการติดต่อชั่วคราวกับเซลล์ dendritic (DC) จำนวนมาก แต่จะหยุดและผูกมัดกับเซลล์ที่มี Ag ซึ่งเข้ากันได้และจำเพาะกับตัวรับ (15)

ทีเซลล์ภายในต่อมน้ำเหลืองจะโยกย้ายด้วยความเร็วสูงประมาณ 11� μ ต่อนาที ซึ่งตรงกันข้ามกับ DC ที่ส่งผ่านต่อมน้ำเหลืองด้วยความเร็วประมาณ 3𠄶μ ต่อนาทีแล้วหยุด สิ่งนี้ทำให้ DCs สามารถสร้างผู้ติดต่อใหม่กับ T Cells ได้อย่างต่อเนื่อง ในกรณีที่ไม่มี Ag เซลล์ T จะไม่หยุด แต่เมื่อมี Ag ระยะเวลาของการโต้ตอบกับ DC อาจอยู่ชั่วคราว (3 - 11 นาที) หรือคงที่ (หลายชั่วโมง) ขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ของ Ag (15). การรวมตัวที่เสถียรได้รับความนิยมจากการมีอยู่สูงของเปปไทด์ใน DC, ลิแกนด์แอนติเจนสูง, DC ที่เจริญเต็มที่ และการแสดงออกของโมเลกุล เช่น ICAM-1 (15)

การรู้จำแอนติเจนโดย TCR ทำให้เกิดการก่อตัวของ “ . จำนวนมากไมโครคลัสเตอร์ TCR” ที่มาพร้อมกับการปรับโครงสร้างองค์กรใหม่และการเข้าใกล้ของโมเลกุลเมมเบรนอื่นๆ และโปรตีนส่งสัญญาณไปยังโซนสัมผัสกับ DC เขตสัมผัสระหว่างเยื่อหุ้ม T Cell และ DC เรียกว่า an ไซแนปส์ทางภูมิคุ้มกัน และประกอบด้วยคอมเพล็กซ์โมเลกุลที่มีการจัดระเบียบสูงและไดนามิกซึ่งแบ่งออกเป็นสามโซนที่มีศูนย์กลางร่วมกันที่เรียกว่าคลัสเตอร์กระตุ้นส่วนกลางส่วนปลายและส่วนปลาย ภาคกลางประกอบด้วย TCR complex, co-stimulatory and co-inhibitory molecules และตัวรับร่วม ตัวรับร่วมเหล่านี้เรียกว่าสัญญาณกระตุ้นหลักและรอง บริเวณรอบข้างส่วนใหญ่ประกอบด้วยโมเลกุลการยึดเกาะ LFA-1-ICAM-1 และ CD2-LFA-3 ซึ่งเนื่องมาจากสัมพรรคภาพ รักษาและยึดเกาะระหว่างเซลล์ให้คงที่ โซนส่วนปลายประกอบด้วย F-actin และ phosphatase CD45 (17)

หลังจากการจดจำ Ag กระบวนการส่งสัญญาณที่ซับซ้อนจะเริ่มขึ้นที่ด้านในของเมมเบรนและในไซโตพลาสซึมสำหรับการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสที่จำเป็นสามประการในภายหลัง: NFAT, AP-1 และ NF-㮫 เส้นทางการส่งสัญญาณเหล่านี้แสดงในแผนภาพอย่างง่ายในรูปที่ 3 และเริ่มต้นเมื่อ phosphatase CD45 กระตุ้นไทโรซีน-ไคเนส, Fyn และ Lck ซึ่งสัมพันธ์กับสาย ε ของ CD3 และตัวรับร่วม CD4/CD8 ตามลำดับ (18 ). เมื่อถูกกระตุ้น ไคเนสออโตฟอสโฟรีเลตและฟอสโฟรีเลตเหล่านี้มอยอิตี ITAM ของโซ่ δε และ CD3 ITAMs ที่มีฟอสฟอรีเลตดึงดูดโมเลกุล ZAP-70 จากนั้น การจับกันของ ZAP-70 กับฟอสโฟไลเปส C 㬱 (PLC 㬱) หรือ LAT จะเริ่มต้นการเรียงซ้อนสองแบบที่แตกต่างกัน

รูปที่ 3

ภาพรวมของเส้นทางการส่งสัญญาณ TCR ดัดแปลงจาก Brownlie et al. (18). คำย่อ LCK: ไทโรซีนไคเนสโปรตีนจำเพาะของลิมโฟไซต์, ฟิน: สมาชิกของ Src tyrosine kinases, ZAP70: ζ- ไคเนสโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับสายโซ่ 70 kDa, LAT: Linker for (เพิ่มเติม. )

น้ำตกแรกเริ่มต้นเมื่อ PLC แปลงฟอสฟาติดิลลิโนซิทอลไบฟอสเฟต (PIP2) เป็นอิโนซิทอลไตรฟอสเฟต (IP3) และไดเอซิลกลีเซอรอล (DAG) IP3 แพร่กระจายไปยังไซโตพลาสซึมและจับกับตัวรับของเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัม ซึ่งจะกระตุ้นการปล่อย Ca 2+ ที่ฝากไว้กับไซโตซอล การเพิ่มขึ้นของ Ca 2+ ภายในเซลล์ช่วยกระตุ้นเอนไซม์คาโมดูลิน ซึ่งเป็นซีรีน/ทรีโอนีน-ไคเนส ในทางกลับกัน แคลโมดูลินที่กระตุ้นจะกระตุ้น calcineurin ซึ่งเป็นฟอสฟาเตสที่กระตุ้นการสลายฟอสฟอรีเลชันของปัจจัยการถอดรหัสนิวเคลียร์ NF-AT เพื่อให้เข้าสู่นิวเคลียสและกระตุ้นการแสดงออกของยีนหลายตัว (เช่น IL-2 เป็นต้น) (19) .

น้ำตกสัญญาณที่สองเริ่มต้นเมื่อ ZAP-70 ฟอสโฟรีเลตเป็นโปรตีนอะแดปเตอร์ที่เรียกว่า LAT LAT คัดเลือกโปรตีนหลายชนิดที่ยอมให้มีการถ่ายโอนนิวคลีโอไทด์ของกัวนีนจากจีดีพีไปเป็น GTP เพื่อกระตุ้นโปรตีนบางชนิดที่เรียกว่าราส สิ่งเหล่านี้เริ่มต้นการเรียงซ้อนของฟอสโฟรีเลชันซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้นไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของไมโตเจน (MAPK) MAPK เหล่านี้ได้รับมอบหมายให้เปิดใช้งานปัจจัยการถอดรหัส AP-1 ซึ่งประกอบด้วยโปรตีน c-fos และ c-jun MAPK อนุญาตให้ไดเมอไรเซชันของโปรตีนเหล่านั้นเพื่อเริ่มต้นการถอดรหัสยีน (18)

เส้นทางการส่งสัญญาณที่สามเริ่มต้นด้วยการผลิต DAG ซึ่งกระตุ้นโปรตีนไคเนส C (PKC) ต่อมาทำให้เกิดการสรรหา IKK complex ซึ่งต้องการโปรตีน Carma1, Bcl10 และ MALT1 สำหรับการกระตุ้น การกระตุ้นไคเนสของ IKK ช่วยให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่นของสารยับยั้ง I㮫 ซึ่งจะถูกแพร่หลายและเสื่อมโทรมลง สิ่งนี้จะเผยแพร่ไดเมอร์ NF-㮫 ที่ย้ายไปยังนิวเคลียสและกระตุ้นการถอดรหัสของยีนเป้าหมาย (20)

ปัจจัยการถอดรหัส NF-AT, AP-1 และ NF-㮫 เข้าสู่นิวเคลียสและกระตุ้นการถอดรหัสของยีนเพื่อเริ่มต้นการหลั่งของ IL-2 ในการแสดงออกของตัวรับอัลฟาที่มีความสัมพันธ์สูง (IL-2Rα) การแสดงออกของอินทิกรินที่ส่งเสริมการยึดเกาะของเซลล์การแสดงออกของโมเลกุลที่ควบคุมต้นทุนได้ เช่น CD40L และการแสดงออกของโปรตีนต้านอะพอพโทซิส (19, 20)

ร่วมกระตุ้น

โมเลกุลที่กระตุ้นร่วมถูกกำหนดให้เป็นโมเลกุลพื้นผิวที่ไม่สามารถกระตุ้น T Cells ได้เองแต่สามารถขยายหรือลดการส่งสัญญาณที่เหนี่ยวนำโดย TCR เชิงซ้อนได้อย่างมีนัยสำคัญ (21,22) โมเลกุลที่กระตุ้นร่วมกันของทีเซลล์หลักและลิแกนด์ตามลำดับของพวกมันสำหรับ APC สำหรับมืออาชีพและไม่ใช่มืออาชีพถูกแสดงไว้ในตารางที่ 2

ตารางที่ 2

โมเลกุลกระตุ้นร่วมของทีเซลล์และลิแกนด์ของพวกมัน

สัญญาณกระตุ้นร่วมเชิงบวกเรียกว่าสัญญาณกระตุ้นที่สองและจำเป็นสำหรับการกระตุ้นการผลิต IL-2 เนื่องจากการเหนี่ยวนำการกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของปัจจัยการถอดรหัสนิวเคลียร์ NF-㮫 นอกจากนี้ อันตรกิริยาระหว่างโมเลกุลเหล่านี้เริ่มต้นสัญญาณต้านอะพอพโทซิสที่ยืดอายุของทีเซลล์ และเริ่มการแสดงออกของโมเลกุลการเกาะติดตลอดจนการผลิตปัจจัยการเจริญเติบโตและไซโตไคน์ที่ส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการสร้างความแตกต่าง

มีเพียง CD28, CD27 และ HVEM เท่านั้นที่ถูกแสดงออกอย่างเป็นส่วนประกอบในขณะที่โมเลกุลที่กระตุ้นร่วมที่เหลืออยู่นั้นเหนี่ยวนำไม่ได้และแสดงออกหลังจากการกระตุ้นเท่านั้น โมเลกุลที่กระตุ้นร่วมกันที่เป็นส่วนประกอบมีผลบังคับในเชิงบวก (21, 22)

แม้ว่าโมเลกุลที่กระตุ้นร่วมส่วนใหญ่มีการจับแบบมอนอไทปิก (ลิแกนด์หนึ่งตัว) บางส่วนของพวกมัน เช่น CD28 และ PD-1 มีปฏิกิริยาโต้ตอบกับลิแกนด์มากกว่าหนึ่งตัว นอกจากนี้ โมเลกุลอื่นๆ เช่น โมเลกุลของตระกูล SLAM มีปฏิสัมพันธ์แบบโฮโมไทป์กับโมเลกุลที่เหมือนกัน โมเลกุลที่กระตุ้นร่วมของทีเซลล์เกือบทั้งหมดเป็นของซูเปอร์แฟมิลี CD28/B7 หรือแฟมิลี TNF/TNFR (21, 22)

มีลำดับชั้นในการกระตุ้นปลายน้ำของโมเลกุลที่กระตุ้นร่วมกันเหล่านี้ ตัวอย่างเช่น มีการสังเกตว่าการกระตุ้นร่วมกับ CD28 เพิ่มการเหนี่ยวนำของ ICOS และ OX-40 บนพื้นผิวของ T Cell (22) อย่างมีนัยสำคัญ

การขยายตัวของโคลน

ในการตอบสนองต่อการรับรู้แอนติเจนและสัญญาณกระตุ้นร่วม ทีเซลล์เริ่มต้นการสังเคราะห์ IL-2 และแสดงออกรีเซพเตอร์ที่มีสัมพรรคภาพสูงสำหรับมัน (IL2Rα หรือ CD25) ชั่วคราว CD25 จับกับสายอื่นๆ ของ IL2R ซึ่งเป็นสาย β (CD122) และสาย γ ทั่วไป (CD132) อย่างไรก็ตาม มันไม่ได้มีส่วนร่วมในการส่งสัญญาณ แต่เพิ่มความใกล้ชิดกับ IL-2 จาก 10 เป็น 100 เท่า (23)

IL-2 ทำหน้าที่เป็นปัจจัยการเจริญเติบโตของ autocrine และ paracrine IL-2 กระตุ้นการสร้างบลาสโตเจเนซิสหรือการขยายตัวของโคลนซึ่งก่อให้เกิด T Cells จำนวนมากโดยมีตัวรับเหมือนกับต้นฉบับ สามารถรับรู้เฉพาะ Ag ที่เริ่มการกระตุ้นเท่านั้น IL-15 และ IL-21 ยังมีส่วนร่วมในกระบวนการของการขยายแบบโคลน (23)

การกระตุ้นทีเซลล์และการขยายตัวของโคลนตามด้วยระยะการตายซึ่ง 90% ของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ถูกกำจัดโดยอะพอพโทซิส กลไกที่กระตุ้นให้เกิดการหดตัวหรือเสียชีวิตในระยะนี้รวมถึงปฏิกิริยาระหว่าง Fas-FasL, TNF และ TNFR I และ II รวมทั้ง CD40-CD40L นอกจากนี้ โมเลกุล เช่น เพอร์ฟอรินส์, IFN- & 003b3 และ IL-2 ควบคุมเฟสการหดตัวของทีเซลล์ (24)

CD4 + เซตย่อยของทีเซลล์

การแยกความแตกต่างของ CD4 + T Cell ออกเป็นประชากรย่อยที่แตกต่างกันหรือฟีโนไทป์ของเซลล์ถูกกำหนดโดยธรรมชาติและความเข้มข้นของ Ag, ประเภทของ APC และสถานะการกระตุ้น, สภาพแวดล้อมจุลภาคของไซโตไคน์ที่มาพร้อมกับการนำเสนอแอนติเจน, การมีอยู่และปริมาณของ co - โมเลกุลกระตุ้นพร้อมกับตัวแปรอื่น ๆ

ถ้าเซลล์ T แสดง CD4 เซลล์นั้นจะถูกแปลงเป็นเซลล์ T-helper (Th) ซึ่งมีหน้าที่สองอย่าง: เพื่อผลิตไซโตไคน์และกระตุ้น B Cells เพื่อสร้าง Abs จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ มีการระบุฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันเพียงสี่ชนิดเท่านั้น: Th1, Th2, Th17 และ T-regulatory cells (Treg) ซึ่งแต่ละเซลล์หลั่งโปรไฟล์ไซโตไคน์ที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการระบุชุดย่อย T-helper ใหม่ เช่น Th9, Th22 และตัวช่วยฟอลลิคูลาร์ (Tfh) รูปที่ 4 สรุปลักษณะสำคัญของชุดย่อยของ T Cell เหล่านี้ ปัจจัยที่ชักนำให้เกิด และไซโตไคน์ที่พวกมันผลิตขึ้น

รูปที่ 4

เซตย่อยของ CD4 T Cell ดัดแปลงมาจากลอยด์ et al. (30). คำย่อ NS: ผู้ช่วยที ไอเอฟเอ็นγ: อินเตอร์เฟอรอนแกมมา, DTH: ภาวะภูมิไวเกินชนิดล่าช้า, TNF: ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก, FGF: ไฟโบรบลาสต์ โกรทแฟกเตอร์, AHR: การตอบสนองมากเกินไปของทางเดินหายใจ

ธ1. ความแตกต่างของเซลล์ Th1 ถูกเหนี่ยวนำโดย IL-12, IL-18 และ IFN ชนิดที่ 1 (IFN-α และ IFN-β) ที่ถูกคัดหลั่งโดย DC และมาโครฟาจหลังจากถูกกระตุ้นโดยเชื้อโรคในเซลล์ IL-18 กระตุ้นการทำงานของ IL-12 ในการพัฒนาฟีโนไทป์ Th1 โดยทั่วไป การตอบสนองที่เป็นสื่อกลางโดย Th1 ขึ้นอยู่กับปัจจัยการถอดรหัส T-bet และโมเลกุล STAT4 เซลล์เหล่านี้ผลิต IFN-γ, IFN-α, IFN-β, และ IL-2 และแสดงออก CXCR3 และ CD161 (25) พวกเขากระตุ้นภูมิคุ้มกันของเซลล์ที่แข็งแรงต่อเชื้อโรคภายในเซลล์รวมทั้งมีส่วนร่วมในการเกิดโรคของโรคภูมิต้านตนเองและในการพัฒนาความไวสูงประเภทล่าช้า ในเซลล์ Th1 IL-2 จะเพิ่มการแสดงออกของ T-bet และ IL-12R㬢 ซึ่งจะส่งเสริมความยั่งยืนของฟีโนไทป์นี้ (23)

ธ2. การตอบสนองของ Th2 เกิดจากเชื้อก่อโรคและสารก่อภูมิแพ้นอกเซลล์ มันถูกสร้างขึ้นโดยผลของ IL-4, IL-25, IL-33 และ IL-11 ที่หลั่งโดยแมสต์เซลล์, อีโอซิโนฟิล และเซลล์ NKT ไซโตไคน์เหล่านี้กระตุ้นการกระตุ้นภายในเซลล์ของ STAT-6 และ GATA-3 ซึ่งเริ่มการหลั่งของไซโตไคน์ของฟีโนไทป์ Th2 เช่น IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-10 และ IL- 25 เช่นเดียวกับนิพจน์ของ CCR4 และ ICOS (26, 27) เซลล์ Th2 กระตุ้นให้คลาสอิมมูโนโกลบูลินเปลี่ยนไปเป็น IgE ผ่านกลไกที่อาศัยโดย IL-4 ในทางกลับกัน IgE จะกระตุ้นเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ เช่น บาโซฟิลและแมสต์เซลล์ และกระตุ้นการเสื่อมสภาพและการปลดปล่อยฮีสตามีน เฮปาริน โปรตีเอส เซโรโทนิน ไซโตไคน์ และคีโมไคน์ โมเลกุลเหล่านี้สร้างการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ เพิ่มการซึมผ่านของหลอดเลือด และรับเซลล์อักเสบมากขึ้น เซลล์ Th2 ยังอพยพไปยังเนื้อเยื่อปอดและลำไส้ โดยที่พวกมันรับสมัครอีโอซิโนฟิล (ผ่านการหลั่งของ IL-5) และเซลล์แมสต์ (ผ่าน IL-9) สิ่งนี้นำไปสู่เนื้อเยื่อ eosinophilia และ hyperplasia ของเซลล์แมสต์ เมื่อดำเนินการกับเซลล์เยื่อบุผิวและกล้ามเนื้อเรียบ (ผ่าน IL-4 และ IL-13) เซลล์ Th2 จะกระตุ้นการผลิตเมือก metaplasia ของเซลล์ Goblet และการตอบสนองของทางเดินหายใจมากเกินไปดังที่พบในโรคภูมิแพ้ (26) ในเซลล์ Th2 IL-2 กระตุ้นการแสดงออกของ IL-4Rα และคงตำแหน่งของยีน IL-4 และ IL-13 ไว้ในรูปแบบที่สามารถเข้าถึงได้ในระหว่างขั้นตอนสุดท้ายของการสร้างความแตกต่างของเซลล์เหล่านี้ ซึ่งช่วยอนุรักษ์ ฟีโนไทป์นี้ (23)

ธ9. ชุดย่อยของเซลล์ T-helper นี้เกิดขึ้นจากผลของ TGF-β และ IL-4 เซลล์ Th9 ผลิต IL-9 และ IL-10 และไม่แสดงออกถึงไซโตไคน์หรือปัจจัยการถอดรหัสของชุดย่อย Th1, Th2 หรือ Th17 (28) IL-9 ส่งเสริมการเจริญเติบโตของแมสต์เซลล์และการหลั่งของ IL-1β, IL-6, IL-13 และ TGF-β อย่างไรก็ตาม IL-9 ไม่ได้จำกัดเฉพาะประชากรย่อยของเซลล์นี้เท่านั้น มันยังผลิตโดย Th2, Th17, Treg, แมสต์เซลล์ และเซลล์ NKT (29) ในกระบวนการแพ้และการติดเชื้อโดยหนอนพยาธิ IL-9 กระตุ้นการปลดปล่อยผลิตภัณฑ์แมสต์เซลล์และผ่าน IL-13 และ IL-5 ทำให้เกิดการสร้างเมือก eosinophilia hyperplasia ของเยื่อบุผิว และการหดตัวของกล้ามเนื้อทางอ้อม (30) .

ธ17. เซลล์เหล่านี้ถูกเหนี่ยวนำโดยการกระทำร่วมกันของ IL-6, IL-21, IL-23 และ TGF-β IL-6 กระตุ้น naïve T Cell ซึ่งส่งผลให้เกิดการผลิต autocrine ของ IL-21 ซึ่งทำงานร่วมกับ TGF-β ทำให้เกิดปัจจัยการถอดรหัสนิวเคลียร์ (ROR)c และการผลิต IL-17A และ IL-17F IL-23 จำเป็นสำหรับการอยู่รอดและการกระตุ้นของ Th17 หลังจากสร้างความแตกต่างและควบคุมการแสดงออกของ IL-17 อย่างเลือกสรร (31)

เซลล์ Th17 ส่วนใหญ่อยู่ในเยื่อเมือกของปอดและทางเดินอาหาร พวกเขาผลิต IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-9, IL-21, IL-22, TNF-α และ CCL20 IL-17 ร่วมกับ TNF-α ส่งเสริมการแสดงออกของยีนที่ขยายกระบวนการอักเสบ IL-17 จับกับรีเซพเตอร์ในเซลล์มีเซนไคมาทัส เช่น ไฟโบรบลาสต์ เซลล์เยื่อบุผิว และเซลล์บุผนังหลอดเลือดเพื่อส่งเสริมการปลดปล่อยคีโมไคน์และตัวกลางการอักเสบ เช่น IL-8, MCP-1, G-CSF และ GM-CSF (31) . IL-17 และ IL-22 ยังกระตุ้นการผลิตสารป้องกัน สภาพแวดล้อมการอักเสบที่สร้างโดยเซลล์ Th17 เกี่ยวข้องกับโรคที่มีองค์ประกอบการอักเสบที่สำคัญ เช่น ข้ออักเสบรูมาตอยด์ โรคลูปัสทั่วร่าง (SLE) โรคหอบหืด และการปฏิเสธการปลูกถ่าย (32)

พธ22.เซตย่อยของ T Cell นี้ถูกสร้างขึ้นโดยการกระทำที่รวมกันของ IL-6 และ TNF-α กับการมีส่วนร่วมของพลาสมาไซทอยด์ DC เซลล์ Th22 มีลักษณะเฉพาะโดยการหลั่งของ IL-22 และ TNF-α โปรไฟล์ transcripcional ของเซลล์เหล่านี้ยังรวมถึงยีนที่เข้ารหัสสำหรับ FGF (ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์), IL-13 และคีโมไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการกำเนิดหลอดเลือดและการเกิดพังผืด ปัจจัยการถอดรหัสหลักที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์นี้คือ AHR ในผิวหนัง IL-22 กระตุ้นเปปไทด์ต้านจุลชีพ ส่งเสริมการแพร่กระจายของ keratinocytes และยับยั้งการสร้างความแตกต่างซึ่งชี้ให้เห็นถึงบทบาทในการทำให้เกิดแผลเป็นและกลไกการป้องกันตามธรรมชาติ (33) เซลล์ Th22 แสดง CCR4, CCR6 และ CCR10 ซึ่งช่วยให้พวกมันแทรกซึมเข้าไปในผิวหนังชั้นนอกในบุคคลที่มีความผิดปกติของผิวหนังอักเสบ พวกเขามีส่วนร่วมในโรคโครห์น โรคสะเก็ดเงิน และแผลเป็น (34)

ผู้ช่วย Follicular T Cells (Tfh) เซลล์เหล่านี้ถูกค้นพบเมื่อสิบกว่าปีที่แล้วในฐานะ T Cells ที่เป็นศูนย์กลางของเชื้อโรคที่ช่วยให้ B Cells ผลิตแอนติบอดี การพัฒนาเซลล์เหล่านี้ขึ้นอยู่กับ IL-6, IL-12 และ IL-21 พวกมันมีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกที่คงอยู่ของ CXCR5 และการสูญเสีย CCR7 ซึ่งทำให้เซลล์ Tfh สามารถย้ายจากโซน T Cell ไปยัง B Cell follicle ที่แสดง CXCL13 ทำให้เกิดการก่อตัวของศูนย์เชื้อโรค การเปลี่ยน B Cells เป็นเซลล์พลาสมา การผลิตแอนติบอดีที่มีไอโซไทป์ต่างกัน และการผลิตหน่วยความจำ B Cells (35)

ในบรรดาชุดย่อยของเซลล์ T-helper ทั้งหมด Tfh แสดง TCR ที่มีสัมพรรคภาพสูงที่สุดสำหรับ Ag และปริมาณมากที่สุดของโมเลกุลคอสติมูเลเตอร์ เช่น ICOS และ CD40L นอกจากนี้ พวกมันยังแสดงปัจจัยการถอดรหัส BCL-6 และไซโตไคน์ เช่น IL-21, IL-4 และ IL-10 ซึ่งชักนำให้เกิดความแตกต่างของ B เซลล์และการผลิตของ Ab (35)

เซลล์ควบคุม (Treg) Regulatory T Cells แสดงถึง 5% ถึง 10% ของ CD4+ T Cells ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี พวกมันแสดงเครื่องหมายของการกระตุ้นอย่างเป็นส่วนประกอบ เช่น CTLA-4 (CD152), α รีเซพเตอร์ของ IL-2 (CD25), OX-40 และ L-selectin (36) สิ่งเหล่านี้ถือว่าเป็นภาวะโลหิตจางหากไม่มี IL-2 ซึ่งทำให้ขึ้นอยู่กับ IL-2 ที่หลั่งมาจากเซลล์อื่น โดยกลไกการทำงานและแหล่งกำเนิด พวกมันเป็นตัวแทนของประชากรเซลล์ที่ต่างกันซึ่งสามารถแบ่งออกเป็นสอง: เซลล์ Treg ตามธรรมชาติที่มีต้นกำเนิดจากไทมส์และเซลล์ Treg ที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดความแตกต่างที่บริเวณรอบนอก (37)

เซลล์ Treg ตามธรรมชาตินั้นมีค่า CD4 + CD25 สูงและแสดงปัจจัยการถอดรหัส FOXP3 + ที่เป็นส่วนประกอบซึ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนา เซลล์ CD4 + CD25 − FOXP3 − สามารถแยกความแตกต่างไปเป็นเซลล์ Treg โดยมี IL-10 และ TGF-β และสำหรับการโต้ตอบกับ DC ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ ในทางตรงกันข้าม ความแตกต่างของเซลล์ Treg จะถูกยับยั้งเมื่อ DC ที่เจริญเต็มที่สร้าง IL-6

การผลิตเซลล์ Treg มีความจำเป็นในการป้องกันโรคภูมิต้านตนเองและหลีกเลี่ยงกระบวนการทางภูมิคุ้มกันและอาการแพ้ที่ยืดเยื้อ พวกเขายังจำเป็นสำหรับการกระตุ้นความอดทนต่อการปลูกถ่าย allogenic เช่นเดียวกับความอดทนของทารกในครรภ์ในระหว่างตั้งครรภ์ พวกมันยับยั้งการกระตุ้น การเพิ่มจำนวน และการทำงานของเอฟเฟกต์ของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่หลากหลาย รวมถึง CD4 หรือ CD8 ​​T Cells ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติ ซึ่งหลีกเลี่ยงการเลือกเชิงลบในต่อมไทมัส เซลล์ NK NKT LB และ APC เช่นเดียวกับดาบสองคม เซลล์ Treg ยังยับยั้งการตอบสนองต่อเนื้องอก ซึ่งสนับสนุนการพัฒนาเนื้องอก (37)

กลไกการออกฤทธิ์ของเซลล์ Treg ถูกแสดงไว้ในรูปที่ 5 กลไกเหล่านี้สามารถแบ่งออกกว้างๆ ได้เป็นกลไกที่มุ่งเป้าไปที่ T Cell (ไซโตไคน์ที่ควบคุม, การบริโภค IL-2 และการสลายตัวของเซลล์) และกลไกที่กำหนดเป้าหมาย APC เป็นหลัก (การจำลองต้นทุนที่ลดลงหรือการนำเสนอแอนติเจนที่ลดลง) กลไกสำคัญที่เซลล์ Treg ทำหน้าที่ ได้แก่ (36, 38):

รูปที่ 5

กลไกการออกฤทธิ์ของเซลล์ควบคุม T คำย่อ TGFβ: การเปลี่ยนโกรทแฟคเตอร์เบต้า CTLA4: พิษต่อเซลล์ T-lymphocyte แอนติเจน 4


อุปกรณ์ต่อพ่วง T-Cell Selection

  • ความคลาดเคลื่อนจากส่วนกลางและส่วนต่อพ่วงเกิดขึ้นควบคู่กัน ในกรณีที่ค่าเผื่อส่วนกลางไม่ได้ผลอย่างสมบูรณ์ส่วนหนึ่งเนื่องจากไม่ได้แสดงออโตแอนติเจนทั้งหมดในต่อมไทมัส
  • พบโคลน autoreactive หลายตัวในเลือดรอบนอกของคนที่มีสุขภาพดี และเซลล์เม็ดเลือดขาวบางตัวจากคนที่ไม่มี MS ทำปฏิกิริยาในหลอดทดลองกับ MBP (เป้าหมายของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันใน MS)
  • โคลนที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติสามารถกระตุ้นและขยายพันธุ์ในบริเวณรอบนอกได้เมื่อถูกกระตุ้นอย่างเหมาะสม (เช่น เยื่อบุหัวใจอักเสบจากแบคทีเรียแบบกึ่งเฉียบพลันสามารถนำไปสู่การเกิดของโคลนที่ทำปฏิกิริยาได้เองซึ่งทำลายไต)
  • กลไกอุปกรณ์ต่อพ่วงของความทนทานจะกำจัดหรือระงับการโคลนปฏิกิริยาอัตโนมัติที่หลบหนีไปยังขอบ
  • กลไกของความทนทานต่อ T-cell ของ peripehral รวมถึง:
    • ก. การลบโคลน
    • ข. ความไม่รู้
    • ค. ความเย่อหยิ่ง
    • ง. การควบคุมภูมิคุ้มกัน

    A. การลบโคลน

    • กลไกที่ศึกษาดีที่สุดในการกำจัดโคลนทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นคือการตายของเซลล์ที่เกิดจากการกระตุ้น (รูปที่ 2)
    • ทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นโดยเซลล์ที่สร้างแอนติเจนแสดง IL-2 และ IL-2R สำหรับการอำนวยความสะดวกในการเพิ่มจำนวนโดยอัตโนมัติ
    • ทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นยังเพิ่มการแสดงออกของตัวรับความตาย (เช่น Fas) และลิแกนด์ของพวกมัน
    • Ligation ของ Fas นำไปสู่การตายของเซลล์ T ผ่านทางเส้นทาง caspase ซึ่งจะเป็นการสิ้นสุดการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน

    รูปที่ 2 การแสดงแผนผังของ AICD เมื่อรับและประมวลผลแอนติเจนโดย APC (1) และการนำเสนอเปปไทด์ที่ผ่านกระบวนการต่อมาใน CD4+ ทีเซลล์ (2) การผลิต IL-2 และการแสดงออกของ IL-2R เกิดขึ้นตามมาด้วยการจับอัตโนมัติของพวกมัน (3) ซึ่งนำไปสู่ การเปิดใช้งานทีเซลล์ ทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นจะแสดง Fas (4) และ FasL (5) บนพื้นผิวของพวกมันหรือเป็น s-FasL ที่ละลายได้หลังจากการแตกแยกของ FasL ที่เกี่ยวข้องกับเมมเบรน (6) การทำงานร่วมกันของ Fas กับ s-FasL (7) หรือกับ FasL ที่เกี่ยวข้องกับเมมเบรน (8) นำไปสู่การตายของเซลล์ (9) โดยการกระตุ้นเซลล์ที่ตาย (AICD) จึงเป็นการสิ้นสุดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน [ทำซ้ำโดยได้รับอนุญาตจาก Bellanti JA ( เอ็ด) ภูมิคุ้มกันวิทยา IV: การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในด้านสุขภาพและโรค I Care Press, เบเทสดา, MD, 2012]

    การกลายพันธุ์ในเส้นทางการลบโคลน

    • หนูที่ T-cells ไม่แสดง Fas แสดงจำนวนลิมโฟไซต์ที่ขยายตัวในอวัยวะต่อมน้ำเหลืองรอง นำไปสู่โรคต่อมน้ำเหลืองที่ลึกซึ้ง ปฏิกิริยาในตัวเองอย่างมีนัยสำคัญ (รวมถึง autoantibodies จำนวนมาก) และความเสียหายต่ออวัยวะต่าง ๆ ของ autoimmune (รวมถึงไต)
    • โรคของมนุษย์ที่หายาก ALPS 1a และ 1b เกิดจากการกลายพันธุ์ที่คล้ายคลึงกันใน Fas หรือ FasL ตามลำดับ และยังนำไปสู่โรคต่อมน้ำเหลืองและ autoantibodies
    • IL-2 ส่งผลต่อวิถี Fas และในที่สุดสามารถนำไปสู่ ​​AICD โดยการเพิ่มนิพจน์ FasL
    • IL-2 ยังช่วยลดภูมิคุ้มกันด้วยการลดระดับโมเลกุลการอยู่รอด (เช่น FLICE และ FLIP) ซึ่งอาจยับยั้ง AICD โดยป้องกันการประกอบ Fas death receptor complex

    ข. ความไม่รู้

    • แม้ว่า T-cells จากบุคคลที่มีสุขภาพดีสามารถทำปฏิกิริยากับแอนติเจนในตัวเองในหลอดทดลองได้ในบริเวณรอบข้าง แต่สิ่งนี้ไม่มักเกิดขึ้นในร่างกาย
    • คิดว่า T-cells ละเลยแอนติเจนในตัวเองบางตัวเนื่องจากพวกมันอยู่ในตำแหน่งที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องหรือเพราะมีภูมิคุ้มกันต่ำ (การแสดงออกในระดับต่ำหรือความสัมพันธ์ที่มีผลผูกพันต่ำ)
    • ขี้สงสารแพ้ภูมิตัวเองโรคตา (เคส 38 นิ้ว Bellanti JA (เอ็ด). ภูมิคุ้มกันวิทยา IV: การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในด้านสุขภาพและโรค I Care Press, Bethesda, MD, 2012 และ ที่เกี่ยวข้อง กรณีศึกษา &ndash กรณีบาดเจ็บที่ตาและการมองเห็นลดลง) &ndash ความเสียหายที่เกิดจากการอักเสบอย่างรุนแรงต่อดวงตาทั้งสองข้าง &ndash เกิดจากการปลดปล่อยแอนติเจนในตัวเองของตาที่แยกจากกันเข้าสู่กระแสเลือด ซึ่งในที่สุดพวกมันสามารถกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติส่วนปลาย
    • โดยปกติระบบภูมิคุ้มกันจะไม่ได้รับแอนติเจนในตา แต่การบาดเจ็บที่ตาข้างเดียวจะปล่อย autoantigens ที่กระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบ autoreactive นำไปสู่การอักเสบของ granulomatous อย่างรุนแรงของดวงตาทั้งสองข้าง

    ค. ความเย่อหยิ่ง

    • นี่เป็นกลไกสำคัญที่ทำให้ T-cell โคลนที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติต่อพ่วงไม่ทำงาน
    • สำเนาพันธุ์ T-cell ที่แพ้ง่ายไม่สามารถตอบสนองต่อสิ่งเร้าแอนติเจนที่เชื่อมโยงกัน: พวกมันไม่สร้าง IL-2 หรือ IL-2R
    • กลไกที่เสนอหลายอย่างอธิบายบล็อกนี้ในการเปิดใช้งาน T-cell (FIGURE 3):
    • การหยุดชะงักของการทำงานร่วมกันระหว่างตัวรับร่วมของ T-cell CD28 และโมเลกุลกระตุ้นร่วมของ APC CD80/86
    • ปฏิกิริยาของ CTLA-4 กับ CD80/86 ซึ่งควบคุมการกระตุ้นทีเซลล์ในทางลบ
    • T-cells ที่แสดง CD28 มักจะถูกกระตุ้นโดย APC ในขณะที่ T-cells ที่แสดง CTLA-4 มักจะกลายเป็น anergic
    • ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา T-cells จะแสดง CD28 เมื่อพบกับ APC . ครั้งแรก
    • ไม่นานหลังจากการกระตุ้นดังกล่าว พวกเขาเริ่มแสดง CTLA-4 ซึ่งมีความสัมพันธ์ในการจับที่สูงกว่า CD28 สำหรับ CD80/86 มากกว่า CD28
    • หนูที่น่าพิศวง CTLA-4 พัฒนาโรค lympho-proliferative อย่างลึกซึ้ง

    รูปที่ 3 การกระตุ้นร่วมเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการกระตุ้นทีเซลล์ แผง A: หลังจากการกระตุ้น 80/86 บนเซลล์ที่สร้างแอนติเจนให้สัญญาณที่สอง ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นและการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ แผง B: การหยุดชะงักของสัญญาณ CD28/CD80/86 หรือแผง C: ความล้มเหลวในการแสดง CD 80/86 อาจทำให้เกิด anergy แผง D: ในเวลาเดียวกัน ทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นจะควบคุมการแสดงออกของ CTLA-4 ซึ่งเป็นโมเลกุลที่มีปฏิสัมพันธ์กับ CD80/86 มากขึ้น ซึ่งนำไปสู่การหยุดชะงักของสัญญาณ costimulatory และ anergy [ทำซ้ำโดยได้รับอนุญาตจาก Bellanti JA (Ed). ภูมิคุ้มกันวิทยา IV: การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในด้านสุขภาพและโรค I Care Press, เบเทสดา, MD, 2012]

    ความสำคัญทางคลินิกของ CTLA-4

    • โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์เป็นโรคภูมิต้านตนเองที่มีผลต่อข้อต่อเป็นหลัก
    • CTLA-4 ถูกใช้เป็นตัวปรับเปลี่ยนการตอบสนองทางชีววิทยาในการรักษาผู้ป่วยเหล่านี้ ช่วยลดการอักเสบของข้อได้อย่างมาก
    • ฟิวชันโปรตีนที่ประกอบด้วย CTLA-4 และอิมมูโนโกลบูลิน (abatacept, belatacept) ถูกนำมาใช้ทางคลินิกในโรคข้ออักเสบและหลังการปลูกถ่าย
    • นอกจากนี้ยังมีความสนใจในการปิดกั้น CTLA-4 โดยใช้โมโนโคลนัลแอนติบอดี (เช่น อิพิลิมูแมบ) เพื่อยับยั้งความทนทานต่อเนื้องอก
    • การผลิตตัวกระตุ้นการถอดรหัสที่สำคัญไม่เพียงพอ (เช่น AP-1, NF-kB, NFAT-1) ระหว่างการเปิดใช้งาน T-cell จะลดการผลิต IL-2
    • ตัวยับยั้งการถอดเสียง (เช่น CREM) ยังสามารถลดกิจกรรมการถอดรหัสของโปรโมเตอร์ยีน IL-2 ซึ่งนำไปสู่ภาวะ T-cell anergy
    • การเปลี่ยนแปลงที่การควบคุมหลายระดับ (เช่น กิจกรรมของไคเนสที่สำคัญ เช่น MAPK หรือความเสถียรของ IL-2 mRNA) สามารถส่งผลให้การผลิต IL-2 ลดลงใน T-cells ที่แพ้

    ง. ระเบียบภูมิคุ้มกัน

    • การควบคุมภูมิคุ้มกันทำได้โดยการกระทำของ Treg&rsquos
    • Treg มีความสำคัญในการบำรุงรักษาความทนทานต่อพ่วง
    • เมื่อหมดจากหนู ผลภูมิต้านทานผิดปกติ
    • ผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรม Treg จะพัฒนาต่อมน้ำเหลืองและการอักเสบที่แทรกซึมซึ่งประกอบด้วย T-cells autoreactive ในหลายอวัยวะ
    • Treg ที่ได้มาจากไธมัสตามธรรมชาติจะแสดงคุณสมบัติที่ทำให้เกิดอาการแพ้ ในหลอดทดลองแต่ยังสามารถยับยั้ง CD4+CD25- T-cells ในร่างกาย, โดยการสัมผัสโดยตรงระหว่างเซลล์-เซลล์ หรือการหลั่งของไซโตไคน์ (รูปที่ 4)
    • ในระหว่างการอักเสบ (เช่น การติดเชื้อ) Treg จะไม่ป้องกันการทำงานของภูมิคุ้มกันป้องกัน
    • CD4+CD25+ Treg ที่เหนี่ยวนำยังสามารถเปิดใช้งานในอวัยวะน้ำเหลืองส่วนปลาย (เช่น โดย TGF&เบต้า) และยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันผ่านทางไซโตไคน์ที่ต้านการอักเสบ (เช่น TGF&เบต้า) แทนที่จะสัมผัสโดยตรง

    รูปที่ 4 การแสดงแผนผังของสองกลไกของการควบคุมภูมิคุ้มกันโดยเซลล์ Treg แผง A: ทีเซลล์ CD4+CD25+ ที่จำเพาะต่อแอนติเจนในตัวเองสามารถระงับการกระตุ้นทีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาในตัวเองได้โดยตรงผ่านการโต้ตอบระหว่างเซลล์กับเซลล์ แผง B: ไซโตไคน์ที่ต้านการอักเสบ เช่น IL-10 และ TGF-β ที่หลั่งโดยทีเซลล์ภูมิคุ้มกันบกพร่องอื่นๆ ยังสามารถยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันได้อีกด้วย [ทำซ้ำโดยได้รับอนุญาตจาก Bellanti JA (Ed) ภูมิคุ้มกันวิทยา IV: การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในด้านสุขภาพและโรค I Care Press, เบเทสดา, MD, 2012]

    TGFβ &เซลล์ควบคุม นอกเหนือจาก Treg

    • TGF&เบต้าต่อหน้า IL-6 (เช่น จากมาโครฟาจที่ถูกกระตุ้นระหว่างการติดเชื้อ) และ IL-23 ยังสามารถนำไปสู่การเหนี่ยวนำของ Th17 ซึ่งผลิต IL-17
    • Th17 มีความเกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันต้านจุลชีพเช่นเดียวกับความผิดปกติของภูมิต้านทานผิดปกติ/การอักเสบ
    • ดังนั้น TGF&beta จึงสามารถควบคุมการอักเสบผ่าน Treg หรือส่งเสริมการอักเสบผ่าน Th17 . ได้
    • เซลล์ NKT ที่จำกัด CD1 ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมภูมิคุ้มกัน เช่นเดียวกับ T-cells ต้าน CD8+
    • &แกมมา&เดลต้าCD8+ ทีเซลล์ที่เติม MALT มักจะเกี่ยวข้องกับการปราบปรามการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เริ่มต้นโดยแอนติเจนที่ส่งโดยเส้นทางของเยื่อเมือก
    • หลังจากสูดดมแอนติเจนในปริมาณเล็กน้อย CD8+ T-cells ดังกล่าวจะถูกกระตุ้นในบริเวณ sub-mucosal เพื่อให้กลายเป็นเซลล์ต้านและย้ายไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ระบายออกเพื่อยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันผ่านการผลิต IL-10 และ TGF&beta
    • การกลืนกินแอนติเจนในปริมาณมากจะกระตุ้นไม่เพียงแต่ตัวต้าน CD8+ เท่านั้น แต่ยังกระตุ้น Treg ที่ย้ายไปยังบริเวณที่มีการอักเสบเพื่อลดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ขับด้วย T
    • IFN&แกมมาประเภท Th1 ต่อต้านภูมิคุ้มกันประเภท Th2 ในขณะที่ IL-4 ประเภท Th2 ต่อต้านภูมิคุ้มกันประเภท Th1
    • การควบคุม T-cells และ cytokines ยังถูกใช้เป็นเป้าหมายในการรักษา

    ความทนทานต่อเซลล์บี

    • ในระหว่างการพัฒนา B-cell ตามปกติ ชุดของกระบวนการจะทำให้เกิดความทนทานต่อ B-cell
    • การศึกษาเกี่ยวกับ B-cells และการกำจัด B-cell ที่ทำปฏิกิริยาในตัวเองนั้นค่อนข้างแตกต่างจากของ T-cells
    • บีเซลล์ยังไม่บรรลุนิติภาวะเมื่อย้ายจากไขกระดูกไปยังโซนทีเซลล์ของม้าม
    • ไม่จำเป็นต้องกำจัด B-cells ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติระหว่างการเลือกเชิงลบในไขกระดูก
    • B-cells ที่รู้จัก autoantigens จะถูกกำจัดโดย apoptosis หรือกลายเป็น anergic
    • บีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติซึ่งหนีการเลือกเชิงลบกลายเป็นส่วนหนึ่งของภูมิคุ้มกันที่หลากหลายที่สุด

    ความคลาดเคลื่อนของอุปกรณ์ต่อพ่วงบีเซลล์

    • กลไกความทนทานต่อพ่วง (ในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองทุติยภูมิ) มีอยู่ด้วยเหตุผลหลายประการ:
    • ความทนทานต่อ T-cell ที่ไม่สมบูรณ์: ในโรคภูมิต้านทานผิดปกติส่วนใหญ่ B-cells ขึ้นอยู่กับ T-cell ซึ่งต้องการความช่วยเหลือจาก T-cells ที่ไวต่อปฏิกิริยาก่อนเปิดใช้งาน
    • B-cells ที่ไม่ขึ้นกับ T สามารถเปิดใช้งานโดย autoantigens โดยไม่ต้องใช้ T-cell help
    • แอนติเจนของจุลินทรีย์ที่มีโครงสร้างคล้ายกับออโตแอนติเจนสามารถนำไปสู่เซลล์ B เพื่อผลิตแอนติบอดีที่ทำปฏิกิริยาข้ามได้ในปรากฏการณ์ที่เรียกว่าการล้อเลียนระดับโมเลกุล
    • บีเซลล์ไฮเปอร์มิวเทตตัวรับเมื่อเปิดใช้งาน ดังนั้นมีโอกาสครั้งที่สองที่พวกมันจะมีปฏิกิริยาในตัวเอง

    สำรวจความคลาดเคลื่อนของเซลล์บี

    • มีการสำรวจกลไกของความทนทานต่อบีเซลล์โดยใช้หนูที่ดัดแปลงพันธุกรรม (FIGURE 5)
    • ในการทดลองแบบคลาสสิก หนูเมาส์แปลงพันธุ์เดี่ยวที่แสดงไลโซไซม์ของไข่ไก่ (หลังจากความอดกลั้นผ่านการสัมผัสของทารกในครรภ์) ได้รับการผสมพันธุ์กับหนูที่แปลงพันธุ์ชนิดเดียวที่แสดง IgM ต้านไลโซไซม์และมีตัวรับบีเซลล์ที่สามารถจดจำไลโซไซม์ได้
    • ลูกผสมของเมาส์ที่เป็นผลลัพธ์จะผลิตไลโซไซม์ แต่ถึงแม้บีเซลล์ที่รู้จักไลโซไซม์จะไม่ผลิตแอนติบอดีต้านไลโซไซม์หลังจากสร้างภูมิคุ้มกันด้วยไลโซไซม์
    • สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าการปรากฏตัวของ B-cells ที่ทำปฏิกิริยากับ lysozyme และ lysozyme-reactive พร้อมกันทำให้เกิดภาวะ B-cell anergy
    • บีเซลล์จากสายพันธุ์ลูกผสมที่ถ่ายโอนไปยังหนูป่าที่ถูกฉายรังสี สามารถสร้างแอนติบอดีต้านไลโซไซม์ได้อย่างแท้จริง
    • สิ่งนี้พิสูจน์ให้เห็นว่า anergy เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นอย่างต่อเนื่องโดย lysozyme แต่สามารถย้อนกลับได้เมื่อ B-cells อยู่ในโฮสต์โดยไม่มีผลที่ยอมรับได้ของ lysozyme

    รูปที่ 5. แบบจำลองการทดลองของ B cell anergy (1) หนูเมาส์ที่แปลงพันธุ์ซึ่งแสดงออกไลโซไซม์ของไข่ไก่ (หนูเมาส์สีขาว) ถูกผสมข้ามกับยีนดัดแปลงพันธุกรรมของหนูเมาส์สำหรับการผลิตบีเซลล์ที่จำเพาะต่อไลโซไซม์ (หนูเมาส์สีน้ำตาล) เพื่อผลิตลูกผสม F1 (หนูเมาส์สีน้ำตาลแทน) (2) แปลงพันธุ์คู่สำหรับการผลิตไลโซไซม์ ( 3) และการผลิตบีเซลล์ต้านไลโซไซม์ ลูกผสมแปลงพันธุ์คู่เหล่านี้ผลิตไลโซไซม์แต่ไม่ได้ผลิตแอนติบอดีต้านไลโซไซม์ (4) บีเซลล์จากหนูเมาส์ F1 เหล่านี้ แม้ว่าจะไม่สามารถทำปฏิกิริยากับไลโซไซม์ได้ แต่เมื่อถ่ายโอนไปยังหนูที่ถูกฉายรังสีและก่อภูมิคุ้มกันด้วยไลโซไซม์ (5) ส่งผลให้เกิดการผลิตแอนติบอดีต้านไลโซไซม์ (Ab) (6) นี่เป็นการพิสูจน์ว่าเซลล์ B ในหนูทดลอง F1 แม้ว่าจะสามารถผลิตแอนติบอดีต้านไลโซไซม์ได้ แต่ถ้าถ่ายโอนไปยังหนูอีกตัวหนึ่งจะถูกทำให้เป็นแอ่งการทำงานเมื่อมีไลโซไซม์ที่ผลิตภายในร่างกาย [ทำซ้ำโดยได้รับอนุญาตจาก Bellanti JA (Ed)) ภูมิคุ้มกันวิทยา IV: การประยุกต์ใช้ทางคลินิกในด้านสุขภาพและโรค I Care Press, เบเทสดา, MD, 2012]

    ข้อบังคับ B Cells & Tolerance

    • บีเซลล์เป็นที่รู้จักในฐานะผู้ผลิตแอนติบอดี โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกระตุ้น B เกิดขึ้นใน Germinal Centers ของต่อมน้ำเหลืองและพัฒนาเป็นเซลล์พลาสมาที่หลั่งแอนติบอดีด้วยความช่วยเหลือของเซลล์ T follicular
    • นี่เป็นเส้นทางที่อธิบายไว้อย่างดีและมีบทวิจารณ์มากมายในหัวข้อนี้
    • สิ่งที่ไม่ค่อยมีใครรู้จักคือลักษณะการควบคุมของเซลล์ B และวิธีที่เซลล์เหล่านี้สามารถมีบทบาทในการควบคุมภูมิคุ้มกัน เพิ่มเติมจากการทำงานของแอนติบอดีของเซลล์เหล่านี้

    ข้อบังคับ B-cells

    • ข้อบังคับ B-cells (Bทะเบียน) เป็นประชากรย่อย B-cell ที่มีอยู่ในหนูเมาส์และมนุษย์
    • มีความสำคัญในการรักษาสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน (เช่น มีส่วนช่วยในการรักษาความอดทน และป้องกันการอักเสบที่ไม่สามารถควบคุมได้)
    • พวกเขายังสามารถหลั่งอิมมูโนโกลบูลิน (โดยเฉพาะ IgM) ได้
    • NSทะเบียน ต้นกำเนิดยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ แต่พวกมันอาจพัฒนาจากเซลล์ B โซนชายขอบ จาก CD5 + บีเซลล์ช่วงเปลี่ยนผ่านหรือก่อน & iumlve หรือจากเซลล์ B1 ที่เทียบเท่าในมนุษย์
    • ทริกเกอร์สำหรับBทะเบียน การพัฒนารวมถึงการอักเสบ การมีอยู่ของเซลล์ apoptotic, IFN&beta ที่ได้มาจาก tolerogenic DC (tolDC), TNF&alpha ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก และอันตรกิริยากับ tolDC CD40 หรือ T-cell surface CD40L ตัวช่วยที่ถูกกระตุ้น ปัจจัยกระตุ้นบีเซลล์ (BAFF) และ CTLA-4 พื้นผิวทีเซลล์อาจมีบทบาทเช่นกัน
    • ไม่มี B . ที่ชัดเจนทะเบียน ตัวตนอาจเป็นเพราะ Bทะเบียน เป็นฟีโนไทป์ชั่วคราว คำจำกัดความที่ดีที่สุดในปัจจุบันของมนุษย์คือ CD19 + CD24 hi CD38 hi (เทียบเท่ากับเซลล์บีในช่วงเปลี่ยนผ่าน) แม้ว่าจะมีความแตกต่างกันก็ตาม
    • ต่างๆ Bทะเบียน ชุดย่อย ได้แก่ :
      • ช่วงเปลี่ยนผ่านที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ (CD19 + CD24 hi CD38 hi ) B-cells &ndash ชุดย่อย B-cell ต่อพ่วงที่สร้าง IL-10 ระดับสูงสุด
      • เซลล์ B10 (ส่วนใหญ่อยู่ใน CD19 + CD24 hi CD27 + ประชากร) &ndash ประชากรย่อยหมุนเวียนที่หายากซึ่งเกี่ยวข้องกับหน่วยความจำ B-cells และมีลักษณะเฉพาะโดยการผลิต IL-10 รวมทั้งความสามารถในการเพิ่มจำนวนที่สูงในการเปิดใช้งาน โดยมีความสามารถด้านกฎระเบียบที่ขึ้นกับ IL-10 อย่างเต็มที่ บางชนิดมีตัวรับบีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติ และมีความสนใจในการอธิบายความสัมพันธ์ของพวกมันกับเซลล์บี1 ที่เทียบเท่ากับมนุษย์
      • GrB + (CD19 + CD38 + CD1d + IgM + CD147 + ) บีเซลล์ &ndash ที่เหนี่ยวนำโดย IL-21 ที่ได้มาจากเซลล์ T และแสดง IL-10, IDO และแกรนไซม์ B
      • Br1 (CD25 hi CD71 hi CD73 lo ) เซลล์ &ndashหลั่ง IgG . ที่ทนต่อสารก่อภูมิแพ้ที่จำเพาะต่อสารก่อภูมิแพ้4.
      • พลาสม่าบลาสต์ (CD27 int CD38 hi ) &ndash ยังสามารถหลั่ง IL-10 ได้อีกด้วย
      • หมุนเวียน CD39 + CD73 + Bทะเบียน &ndash แสดงเอนไซม์ที่เปลี่ยน ATP ที่ทำให้เกิดการอักเสบเป็นอะดีโนซีน
      • iBทะเบียน (ไม่ได้กำหนดฟีโนไทป์) &ndash ที่เกิดจาก T-cell surface CTLA-4, แสดง TGF&beta และ IDO
      • ส่วนย่อยควบคุมการตอบสนองโดยธรรมชาติและการตอบสนองแบบปรับตัวผ่านกลไกระดับโมเลกุลที่หลากหลาย รวมถึงการหลั่งของสารควบคุมไซโตไคน์ (เช่น IL-10, TGF&เบตา) การแสดงออกของเอ็นไซม์ควบคุม (เช่น IDO) และการสัมผัสโดยตรงระหว่างเซลล์และเซลล์ (เช่น การนำเสนอแอนติเจนร่วมกับการร่วม การกระตุ้นโดย CD80/86, CD40 หรือความเป็นพิษต่อเซลล์ผ่านทางแกรนไซม์ B หรือสมาชิกครอบครัว TNF และ TNF รีเซพเตอร์ (TNFR) ที่หลากหลาย เช่น Fas/FasL, TRAIL/DR5 และ PDL1 และ -2)
      • ในหลายกรณี การปราบปรามขึ้นอยู่กับ IL-10 แต่ IL-10 ไม่จำเป็นสำหรับ B . เสมอไปทะเบียน ฟังก์ชั่นปราบปราม ฝูง Bทะเบียน กลไกการปราบปรามหมายความว่าการสาธิตความสามารถในการปราบปรามยังคงเป็นมาตรฐานทองคำสำหรับBทะเบียน
      • ผลลัพธ์ของ Bทะเบียน กลไกการปราบปรามรวมถึงการยับยั้งการเพิ่มจำนวน T-cell, การยับยั้งการผลิต Th1 และ Th17 cytokine (IFN&gamma, TNF&alpha, IL-17), การฟื้นฟูสมดุล Th1/Th2, การส่งเสริมการหลั่ง T-cell IL-10, Tทะเบียน การชักนำ การยับยั้งเซลล์เดนไดรต์และการทำงานของมาโครฟาจ (เช่น ฟาโกไซโตซิส การนำเสนอแอนติเจน การหลั่ง TNF การผลิต NO) และ Bทะเบียน พื้นผิว CD1d อาจอำนวยความสะดวกในการเปิดใช้งานเซลล์ iNKT ด้วยฟังก์ชันการกำกับดูแล
      • ทางคลินิกBทะเบียน เกี่ยวข้องกับการอักเสบ ภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง (เช่น แบบจำลองสัตว์ของโรคข้ออักเสบ โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง เบาหวานชนิดที่ 1 โรคลูปัสทั่วร่างกาย (SLE)) การแพ้ (เช่น แบบจำลองสัตว์ที่ไวต่อการสัมผัส) มะเร็ง และการปลูกถ่าย NSทะเบียน ดูเหมือนจะมีบทบาททั้งส่งเสริมเนื้องอกและยับยั้งเนื้องอก
      • การศึกษาส่วนใหญ่เกี่ยวกับBทะเบียน เรียบร้อยแล้ว ในหลอดทดลอง หรือในแบบจำลองของหนู ไม่ค่อยมีใครรู้จักBทะเบียน ทำงานในมนุษย์ที่มีสุขภาพดีและโรคภูมิต้านทานผิดปกติของมนุษย์ แม้ว่าผู้ป่วยภูมิต้านตนเองจะแสดง B . ที่เพิ่มขึ้นทะเบียน ความถี่ Bทะเบียน จากผู้ป่วยโรคเอสแอลอีมีกิจกรรมปราบปรามบกพร่องเนื่องจากความบกพร่องในการผลิต IL-10

      Islet Graft Alloimmunity

      กลยุทธ์การเปลี่ยนเกาะเล็ก

      กลยุทธ์ทางคลินิกในปัจจุบันเพื่อทดแทนการทำงานของเซลล์เบต้าที่หายไปคือผ่านตับอ่อนทั้งหมดหรือการปลูกถ่ายเกาะตับอ่อนที่แยกได้จากผู้บริจาคซากศพที่ไม่เกี่ยวข้องทางพันธุกรรม เนื่องจากผู้บริจาคมีจำกัด ปัจจุบันมีเพียงผู้ป่วย T1D ที่ไม่ทราบภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำเท่านั้นที่จะได้รับการพิจารณาสำหรับการปลูกถ่าย สิ่งนี้สร้างความสนใจอย่างมากในวิธีการเพาะเลี้ยงเซลล์เพื่อผลิตเซลล์ที่ผลิตอินซูลินจำนวนมากเพื่อการปลูกถ่าย หลังจากกว่า 10 ปีของการพัฒนา ห้องปฏิบัติการ Melton กลายเป็นกลุ่มแรกที่พัฒนาโปรโตคอลที่ทำซ้ำได้สำหรับการแปลง iPS ไปเป็นเซลล์เบต้าที่ผลิตอินซูลิน (143) ตามด้วยกลุ่มอื่นๆ อีกหลายๆ กลุ่ม (144�) อย่างรวดเร็ว อย่างไรก็ตาม วิธีการเหล่านี้ยังไม่เหมาะสำหรับการผลิตเซลล์ iPS-beta เฉพาะผู้ป่วยในขนาดใหญ่สำหรับการศึกษาการปลูกถ่าย เนื่องจากบุคคลต้องการเกาะเล็กเกาะน้อยในตับอ่อนหลายแสนราย นอกจากนี้ ปัจจัยจำกัดที่สำคัญของกลุ่มเซลล์เบตา “universal donor” คือการรับรู้การปลูกถ่ายแบบธรรมดาที่อธิบายไว้ด้านล่าง นอกจากนี้ เซลล์ iPS-beta ต่างจากตับอ่อนทั้งหมดหรือการปลูกถ่ายเกาะเล็กเกาะน้อยทั้งหมด ไม่ได้แทนที่ฟังก์ชันเซลล์อัลฟาที่หายไป จนกว่าความท้าทายเหล่านี้จะได้รับการแก้ไข การปลูกถ่ายจากผู้บริจาคซากศพจะยังคงเป็นแนวทางที่พึงประสงค์ร่วมกับการกดภูมิคุ้มกัน (147, 148) การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 เมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นถึงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดที่ดีขึ้นในผู้รับการปลูกถ่าย islet ตามโปรโตคอลการประมวลผลที่ได้มาตรฐานหลายไซต์ (149, 150) เนื่องจากมีการพัฒนาวิธีการรักษาด้วยการกดภูมิคุ้มกันที่เป็นพิษต่อเซลล์เบต้าน้อยลง เราสามารถคาดหวังให้การทำงานของการปลูกถ่ายและการอยู่รอดในระยะยาวจะดีขึ้นอย่างต่อเนื่อง ในกรณีที่ไม่มีการรักษาเหล่านี้ เซลล์เบต้าที่ปลูกถ่ายในผู้ป่วยที่ได้รับภูมิต้านทานผิดปกติจะต้องได้รับการตอบสนองของทีเซลล์อย่างน้อยสองประเภท: (a) การตอบสนองของภูมิต้านตนเอง (เฉพาะเกาะเล็กเกาะน้อย) โดยทีเซลล์ (151, 152) และ (b) การตอบสนองของทีเซลล์ต้านการปลูกถ่าย-ปฏิกิริยาแบบธรรมดา อย่างไรก็ตาม การรักษาด้วยการกดภูมิคุ้มกันในปัจจุบันไม่ได้ส่งเสริมความทนทานต่อภูมิคุ้มกันตามที่อธิบายไว้ข้างต้น ต้องดำเนินการต่อไปอย่างไม่มีกำหนดหลังการปลูกถ่าย และอาจทำให้ผู้รับการปลูกถ่ายมีความเสี่ยงต่อมะเร็งและสารติดเชื้อ ดังนั้นการรักษาที่ส่งเสริมความทนทานต่อการปลูกถ่ายเฉพาะจึงเป็นที่ต้องการอย่างมากในด้านการปลูกถ่ายเกาะ

      อีกทางเลือกหนึ่งในการแทนที่มวลเซลล์เบต้าที่หายไปคือการกระตุ้นการสร้างเซลล์เบต้าใหม่ การสร้างเซลล์เบต้าขึ้นใหม่ขึ้นอยู่กับสมมติฐานที่ว่าถ้าเซลล์ต้นกำเนิดปฏิกิริยาอัตโนมัติถูกกำจัดออกหรือยับยั้ง เซลล์เบต้าที่มีอยู่อาจเพิ่มจำนวนขึ้น เซลล์อัลฟาสามารถแปลงเป็นเซลล์เบต้า หรือประชากรเซลล์ต้นกำเนิดจากเกาะเล็กเกาะน้อยสามารถเพิ่มจำนวนและแยกความแตกต่างเป็นเซลล์เบต้าได้ มีหลักฐานการทดลองเพียงเล็กน้อยที่สนับสนุนข้อสันนิษฐานเหล่านี้จนถึงปัจจุบัน เซลล์เบต้ามีการเผาผลาญเป็นพิเศษ โดยผลิตเม็ดหลั่งอินซูลินอย่างต่อเนื่อง ยิ่งเซลล์เบต้าเซลล์สามารถผลิตอินซูลินได้น้อยลง ความเครียดจากการเผาผลาญก็จะสูงขึ้นในแต่ละเกาะ ดังนั้น ความสามารถในการสร้างเซลล์เบต้าขึ้นใหม่จากเซลล์เบต้าที่มีอยู่อาจเป็นอุปสรรคสำคัญ ทางเลือกทางทฤษฎีอีกทางหนึ่งในการแทนที่มวลเซลล์เบต้าที่หายไปคือการส่งเสริมความแตกต่างระหว่างเซลล์อัลฟาที่มีอยู่ลงในเซลล์เบต้า หลักฐานล่าสุดจากห้องปฏิบัติการของ Kim ที่ Stanford ชี้ให้เห็นว่าการแปลงเซลล์อัลฟาเป็นเซลล์เบต้าอาจเป็นไปได้ (153) อย่างไรก็ตาม แม้ว่าการเปลี่ยนเซลล์เบตา การเปลี่ยนค่าทรานส์ของอัลฟาเซลล์ หรือการสร้างเซลล์เบต้าใหม่สำเร็จ กลยุทธ์เหล่านี้ไม่ได้กล่าวถึงความบกพร่องในการผลิตกลูคากอนของเซลล์อัลฟา ซึ่งทำให้ความไม่รู้เกี่ยวกับภาวะน้ำตาลในเลือดลดลง และด้วยเหตุนี้จึงไม่ได้แสดงถึงการรักษาที่สมบูรณ์สำหรับชีวิตนี้ - คุกคามภาวะแทรกซ้อนจากเบาหวานได้เอง ดังนั้น การปลูกถ่ายทั้งเกาะจะยังคงเป็นมาตรฐานทางคลินิกในการดูแลมากกว่าการแทนที่เซลล์เบตา จนกว่าข้อกังวลเหล่านี้จะได้รับการแก้ไขอย่างเต็มที่

      ภูมิต้านตนเองและการเกิดโรค Alloimmune พร้อมกัน

      มีวิธีการรับรู้ภูมิคุ้มกันแยกกันสองทางที่นำไปสู่การทำลายเซลล์เบต้าที่ปลูกถ่ายในผู้รับภูมิต้านทานผิดปกติ ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น อย่างแรกคือภูมิต้านทานผิดปกติเนื่องจากเซลล์หน่วยความจำที่จำเพาะต่อแอนติเจน โดยไม่คำนึงถึงแหล่งที่มาของเซลล์เบต้าที่ปลูกถ่ายในบุคคลที่มี T1D เซลล์ภูมิต้านทานผิดปกติจะกำหนดเป้าหมายเซลล์ที่ผลิตอินซูลินและต้องถูกยับยั้งหรือกำจัดออกเพื่ออำนวยความสะดวกในการปลูกถ่ายในระยะยาว (154) ในทางตรงกันข้าม การกำหนดเป้าหมายทีเซลล์แบบ autoreactive ของการปลูกถ่ายไตในผู้ป่วยเบาหวานจะไม่เกิดขึ้น เนื่องจากจะไม่มีเซลล์ T หน่วยความจำเฉพาะของไตที่มีอยู่ก่อนแล้ว (154) Alloimmunity เป็นข้อกังวลหลักอันดับสองที่นำไปสู่การทำลายเซลล์เบต้าที่ปลูกถ่าย การตอบสนองของทีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยากับการปลูกถ่ายหรือที่ตอบสนองต่อการปลูกถ่ายสามารถกำหนดเป้าหมายความแตกต่างทางพันธุกรรมระหว่างผู้ให้และผู้รับการปลูกถ่าย (155) การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันประเภทนี้เกิดขึ้นกับการปลูกถ่ายอวัยวะหรือเนื้อเยื่อในบุคคลใด ๆ โดยไม่คำนึงถึงสถานะโรคภูมิต้านตนเอง (156) ที่สำคัญ การตอบสนองเฉพาะสำหรับการปลูกถ่ายเหล่านี้มุ่งเน้นไปที่โมเลกุล HLA ของการปลูกถ่ายมนุษย์หรือ MHC ในหนูเมาส์เป็นหลัก โมเลกุล HLA เป็นตำแหน่งที่มีพหุสัณฐานมากที่สุดในจีโนมมนุษย์ และแต่ละบุคคลแสดงอัลลีลจำนวนมากของทั้งคลาส I และคลาส II HLA (154�) ความแตกต่างทางพันธุกรรมทั้งหมดในอัลลีลทั้งสองเป็นแอนติเจนที่อาจเกิดขึ้นและอาจเป็นเป้าหมายโดยทีเซลล์ในผู้รับการปลูกถ่าย ความแตกต่างใน HLA class I ถูกกำหนดโดยเซลล์ CD8 T ของผู้รับ และความแตกต่างใน HLA class II ถูกกำหนดเป้าหมายโดยเซลล์ CD4 T ของผู้รับ (156) แดกดัน ความหลากหลายทางพันธุกรรมใน HLA ส่งเสริมการตอบสนองของทีเซลล์ที่หลากหลายต่อเชื้อก่อโรคเดียวกันในแต่ละคน แต่น่าเสียดายที่ความแตกต่างทางพันธุกรรมเหล่านี้ยังส่งเสริมการตอบสนองของทีเซลล์ที่แข็งแกร่งต่ออวัยวะหรือเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่าย ในส่วนนี้ เราจะอธิบายการจดจำการปลูกถ่ายและ alloimmunity แยกจาก autoimmunity

      การรับรู้การปลูกถ่าย: เส้นทางโดยตรงและโดยอ้อม

      โมเลกุล MHC (หรือ HLA) ที่มาจากผู้บริจาคเป็นแอนติเจนที่มาจากการปลูกถ่ายที่แพร่หลายที่สุด ซึ่งเห็นได้จากระบบภูมิคุ้มกันของผู้รับการปลูกถ่าย ทีเซลล์ผู้รับการปลูกถ่ายสามารถโต้ตอบกับโมเลกุล MHC ของผู้ให้ในสองวิธีที่เรียกว่าการรู้จำทางตรงและทางอ้อม (157) การรับรู้โดยตรงเป็นผลจากอันตรกิริยาของทีเซลล์กับ MHC ของผู้ให้ (บวกกับเปปไทด์บางตัวที่บรรจุอยู่ใน MHC) ในขณะที่การรับรู้ทางอ้อมเป็นผลจากปฏิกิริยาระหว่างทีเซลล์กับผู้รับ MHC (บวกกับเปปไทด์ที่ได้มาจากผู้ให้ MHC หรือโปรตีนที่ได้จากการปลูกถ่ายอื่นๆ) ประมาณการว่า 1�% ของเซลล์ CD8 T หรือเซลล์ CD4 T จะตอบสนองต่อสารก่อมะเร็ง MHC I หรือ MHC II อย่างเป็นธรรมชาติ ตามลำดับ [ทบทวนใน Ref. (158)]. ในทางตรงกันข้าม เราตั้งสมมติฐานว่าความถี่ของสารตั้งต้นทางอ้อมนั้นน้อยกว่าด้วยซ้ำ เพื่อสนับสนุนสมมติฐานนี้ หลักฐานล่าสุดระบุว่ามีเพียง 10% ของเซลล์ CD4 T ที่ทำปฏิกิริยา allograft ในแบบจำลองเมาส์ของการปฏิเสธ allograft ของหัวใจเป็นทางอ้อม ในขณะที่ 90% ที่เหลือเป็นเซลล์ CD4 T ที่ออกฤทธิ์โดยตรง (159) เนื่องจากความถี่ของสารตั้งต้นสำหรับ allorecognition โดยตรงมากกว่า allorecognition ทางอ้อม [ทบทวนใน Ref. (157)] โปรโตคอลการปราบปรามภูมิคุ้มกันดูเหมือนจะควบคุม alloreactivity โดยตรงในการตรวจสอบ อย่างไรก็ตาม การรู้จำทางอ้อม ซึ่งนำไปสู่การก่อรูปแอนติบอดี การเกิดปฏิกิริยาของ CD4 ทีเซลล์ และการกระตุ้นส่วนเติมเต็ม ไม่ถูกยับยั้งอย่างสมบูรณ์โดยใช้ข้อกำหนดการบำบัดด้วยการกดภูมิคุ้มกันในปัจจุบัน ดังที่แสดงโดยการสะสมคอมพลีเมนต์และการสร้างแอนติบอดีในแบบจำลองการปฏิเสธแบบเรื้อรัง (160)

      ที่สำคัญ ทั้งเซลล์ CD4 และ CD8 T ในผู้รับสามารถโต้ตอบกับ MHC ของผู้บริจาคผ่านทางเดินโดยตรงหรือโดยอ้อม ความถี่และความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาของการรับรู้ทางตรงและทางอ้อมแตกต่างกันไปตามลักษณะของอวัยวะหรือเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่าย สำหรับการจดจำ islet allograft ผู้บริจาค MHC คลาส I และการโต้ตอบโดยตรงกับเซลล์ CD8 T ของผู้รับเป็นเหตุการณ์ความถี่สูง เนื่องจากเซลล์ทั้งหมดในกราฟต์แสดง MHC คลาส I เนื่องจากเซลล์เบต้าไม่แสดง MHC คลาส II ที่การตรวจวัดพื้นฐาน (161) การรู้จำโดยตรงผ่านเซลล์ CD4 T อาจไม่ได้มีความถี่สูงเท่ากับเหตุการณ์ อย่างไรก็ตาม หลักฐานล่าสุดชี้ให้เห็นว่าเซลล์เบตาอาจแสดง MHC คลาส II หลังจากการแทรกซึมของทีเซลล์ (161) ซึ่งชี้ให้เห็นว่าเซลล์ CD4 T ที่ออกฤทธิ์โดยตรงอาจมีความสำคัญสำหรับการตอบสนอง allograft ที่ต้านเกาะเล็กเกาะน้อย ในทางตรงกันข้าม การรับรู้ทางอ้อมโดยเซลล์ CD8 T ต้องได้รับการแก้ไขเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการปฏิเสธ allorecognition ทางอ้อม (ดูการอภิปรายด้านล่างของการบำบัดด้วยการปิดล้อม CD154) ตาราง ​ ตารางที่ 2 2 สรุปบทบาทของทีเซลล์ CD4 และ CD8 ทั้งทางตรงและทางอ้อมในการปฏิเสธ allograft เกาะเล็กเกาะน้อยในแบบจำลองเมาส์ NOD

      ตารางที่ 2

      เส้นทางการรับรู้ของ Islet allograft และผู้เล่นที่มีแนวโน้มว่าจะถูกปฏิเสธในผู้รับโรคเบาหวานภูมิต้านทานผิดปกติ

      ทางตรงหรือทางอ้อมทีเซลล์เป้าความถี่ของสารตั้งต้นในผู้รับพับขยายหลังปลูกถ่ายเพียงพอสำหรับการปฏิเสธ?จำเป็นสำหรับการปฏิเสธ?อ้างอิง
      โดยตรงCD4 T เซลล์ผู้บริจาค MHC II + เปปไทด์ที่ได้มาจากการปลูกถ่าย0.1�% เทียบกับผู้บริจาครายบุคคล MHC10�ใช่เลขที่(162�)
      โดยตรงCD8 T เซลล์ผู้บริจาค MHC I + เปปไทด์ที่ได้มาจากการปลูกถ่าย0.1�% เทียบกับผู้บริจาครายบุคคล MHC10�ใช่เลขที่(162�)
      ทางอ้อมCD4 T เซลล์เปปไทด์ที่ได้รับจากผู้บริจาคโหลดในผู้รับ MHC IIน้อยกว่า 1 ใน 1,000,000𾄀ใช่มีแนวโน้ม(162�)
      ทางอ้อมCD8 T เซลล์เปปไทด์ที่ได้รับจากผู้บริจาคโหลดในผู้รับ MHC Iน้อยกว่า 1 ใน 1,000,000𾄀ใช่ไม่ปรากฏ(162�)

      Islet Allograft Tolerance ในหนูเบาหวานชนิดไม่แพ้ภูมิตัวเอง

      น่าเสียดายที่การปลูกถ่าย islet ขึ้นอยู่กับทั้งการกลับเป็นซ้ำของโรคภูมิต้านตนเองและการรับรู้ allograft ในหนู T1D และมนุษย์ ในการกำจัดภูมิต้านทานผิดปกติที่เป็นตัวแปรที่ทำให้เกิดความสับสนจากการศึกษาความทนทานต่อการปลูกถ่าย islet ห้องปฏิบัติการหลายแห่งได้ใช้ประโยชน์จากสเตรปโตโซโตซิน (STZ) เครื่องกำเนิดอนุมูลอิสระ (165�) STZ ชักนำให้เกิดโรคเบาหวานเนื่องจากขาดเอนไซม์กำจัดอนุมูลอิสระที่แสดงออกในเซลล์เบต้าของตับอ่อนเมื่อเทียบกับเซลล์ชนิดอื่น (168) หลังจากการชักนำของโรคเบาหวานด้วย STZ หนูสามารถปลูกถ่ายด้วยเกาะเล็กเกาะน้อยตับอ่อน allogeneic (MHC-disparate) และรักษาด้วยวิธีการรักษาที่ส่งเสริมความทนทานต่อการปลูกถ่าย ในการทดลองโดยใช้หนูทดลองที่เป็นเบาหวานที่ไม่เกิดภูมิต้านทานผิดปกติ ผู้รับที่ไม่ได้รับการรักษาจะทำหน้าที่เป็นกลุ่มควบคุมเพื่อกำหนดเวลาในการปฏิเสธการปลูกถ่ายแบบปกติ

      การบำบัดด้วยการกดภูมิคุ้มกันทั่วไปหลายแบบได้รับการทดสอบในแบบจำลองหนูทดลองพรีคลินิกและมีการใช้ในทางคลินิก (168) การรักษาเหล่านี้รวมถึงสารต้าน CD3, แอนติไทโมไซต์โกลบูลิน, สารยับยั้งแคลซินูริน, สารยับยั้ง mTOR, ทาโครลิมัส หรือไมโคฟีโนเลต โมเฟทิล (169) สิ่งที่น่าสนใจคือ หนึ่งในโปรโตคอลที่ส่งเสริมความทนทานต่อโรคเบาหวาน ซึ่งก็คือ splenocytes ที่จับคู่กับ ECDI ยังสามารถส่งเสริมความทนทานต่อการปลูกถ่าย islet allograft ในหนูเมาส์ที่ไม่มีภูมิคุ้มกันต้านตัวเอง (170) สิ่งที่น่าสนใจเป็นพิเศษ มอนอโคลนอลแอนติบอดีเพื่อขัดขวางการกระตุ้นร่วมของทีเซลล์ (หรือสัญญาณ 2) ได้รับการทดสอบโดยหลายกลุ่ม (165, 171) ตัวอย่างเช่น การบำบัดด้วยโมโนโคลนอลแอนติบอดีระยะสั้นที่มุ่งต้าน CD154 โมเลกุลที่กระตุ้นร่วมที่แสดงออกของทีเซลล์ CD154 (CD40L) ได้ถูกแสดงโดยหลายกลุ่ม (165, 171) เพื่อชักนำความทนทานต่อการปลูกถ่าย islet ในระยะยาว (𾄀 วัน) คู่ผู้ให้/ผู้รับที่ไม่ตรงกัน MHC แบบเต็ม (เช่น เกาะเล็กเกาะน้อย BALB/c ที่ปลูกถ่ายไปในหนูเมาส์เพศผู้ B6 ที่บำบัดด้วย STZ) ความคลาดเคลื่อนนี้อยู่ในช่องเซลล์ CD4 T และสามารถถ่ายโอนจากหนูที่ได้รับการบำบัดและอดทนไปยังหนูที่ไร้เดียงสา (165) เป็นที่ถกเถียงกันว่าการรักษานี้ก่อให้เกิด T cells ที่ควบคุมเฉพาะ allo หรือไม่ เดอโนโว [แนะนำโดย Ferrer และคณะ (172)] หรือยับยั้งการเกิดปฏิกิริยาของเซลล์ CD8 T ที่ออกฤทธิ์ไม่รุนแรงผ่านการฆ่าที่มีสื่อกลางโดยเซลล์ NK (173) หรือหากผลกระทบเหล่านี้เกิดขึ้นพร้อมกัน นอกจากนี้ การรวมกันของแอนติบอดีต้าน CD154 กับการรักษาอื่นๆ มีประสิทธิภาพสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งการปิดล้อม LFA-1 LFA-1 (CD11a) คือโมเลกุลการยึดเกาะที่แสดงออกบนเม็ดเลือดขาวส่วนใหญ่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในนิวโทรฟิล, มาโครฟาจและทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้น การยับยั้ง LFA-1 ดูเหมือนจะชะลอและ/หรือป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่าย islet allograft เป็นการรักษาเดี่ยว คล้ายกับความทนทานต่อการปลูกถ่ายที่เหนี่ยวนำโดยต้าน CD154, ความสม่ำเสมอ (100% ของหนูเมาส์), ความทนทานในระยะยาว (𾄀  วัน) ที่เหนี่ยวนำโดยการบำบัดแบบผสมผสานของการปิดกั้น LFA-1 และการปิดกั้น CD154 อยู่ในช่องเซลล์ CD4 T และ สามารถถ่ายโอนไปยังผู้รับ allograft เกาะเล็กเกาะน้อยหลายรายตามลำดับ (165) โดยสรุป โรคเบาหวานที่เกิดจาก STZ แสดงถึงระบบแบบจำลองที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกันต้านตัวเองที่มีประโยชน์เพื่อทดสอบการรักษาที่ส่งเสริมความทนทานต่อการปลูกถ่าย islet allograft อย่างไรก็ตาม เป้าหมายสุดท้ายคือการทำให้เกิดความทนทานต่อ islet ในผู้รับภูมิต้านทานผิดปกติ เช่น เมาส์ NOD

      ในการศึกษาการปลูกถ่ายเกาะเล็กเกาะน้อย “indirect” (จำกัด MHC ของผู้รับ) ทีเซลล์ CD4 ที่ออกฤทธิ์ alloreactive เป็นตัวการสำคัญของการปฏิเสธการปลูกถ่าย islet allograft (174) ด้วยเหตุนี้ เราจึงตั้งสมมติฐานว่าการถ่ายโอนร่วมของ Tregs ที่จำเพาะต่อแอนติเจนของเกาะเล็กเกาะน้อยในช่วงเวลาของการปลูกถ่าย islet จะยับยั้งการตอบสนองของทีเซลล์ alloreactive โดยแท้จริงแล้ว ความทนทานต่อภูมิคุ้มกันต่อ allograft ที่ทำลายเซลล์ซึ่งนำเสนอแอนติเจนในหนูเมาส์ที่ไม่ใช่ภูมิต้านทานผิดปกติต้องการเซลล์ CD4 T ในหนูที่ได้รับการปลูกถ่าย (175) แนวทางทางเลือกคือการส่งเสริมการแสดงออกของลิแกนด์รีเซพเตอร์ที่ยับยั้งทีเซลล์บนเบตาเซลล์ก่อนการปลูกถ่าย (รูปที่ ​ (รูปที่ 1) 1 ) ตัวอย่างหนึ่งของวิธีการนี้คือการแสดงออกของเซลล์เบตาของลิแกนด์ Fas ซึ่งเมื่อรวมกับราปามัยซินยากดภูมิคุ้มกันที่สร้าง Tregs ในหนูผู้รับ (176) อีกตัวอย่างหนึ่งของแนวทางนี้คือรายงานล่าสุดซึ่งแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ PD-L1 และ CTLA4 ภายในเซลล์ที่บังคับใช้นั้นทำให้การปฏิเสธ islet allograft ล่าช้าอย่างมีนัยสำคัญในหนูเมาส์ NOD (177) โดยสรุป ไม่ว่าภูมิต้านทานผิดปกติหรือภูมิคุ้มกันบกพร่องจะผลักดันการปฏิเสธการปลูกถ่ายเกาะเล็ก ๆ การสร้างหรือการถ่ายโอนแบบรับเอาของ Tregs หรือเซลล์เบตาที่ปลูกถ่ายก่อนการติดอาวุธที่มีโมเลกุลการยับยั้งร่วมแสดงกลยุทธ์ที่แตกต่างกันสองแบบในการปกป้องเบตาเซลล์

      บทบาทที่เป็นไปได้สำหรับระเบียบข้อบังคับ CD4 T Cells ในผู้รับภูมิต้านทานผิดปกติของ Islet Allograft

      ที่สำคัญ เซลล์ CD4 Foxp3 + T ที่ควบคุมดูแลเปปไทด์ผ่านเส้นทางการรับรู้แอนติเจนทางอ้อม ดังนั้นการรักษาที่ส่งเสริมการพัฒนา Tregs เฉพาะสำหรับการปลูกถ่ายจึงเป็นที่ต้องการอย่างมาก เป้าหมายระยะยาวประการหนึ่งของการปลูกถ่าย islet และสนามภูมิต้านทานผิดปกติคือการทำให้ “indirect” autoreactive CD4 T เซลล์ หรือให้ความรู้ใหม่แก่เซลล์ CD4 T เหล่านี้เพื่อให้กลายเป็น Foxp3 + กฎระเบียบ CD4 T เซลล์ ในขณะเดียวกันก็สร้าง “indirect เพิ่มเติม x0201d Tregs จำเพาะสำหรับแอนติเจนที่มาจากการปลูกถ่าย จากข้อพิจารณาข้างต้นสำหรับการแสดงออกของ MHC II ของเซลล์เบต้าในผู้รับการปลูกถ่ายที่มีการอักเสบ เราตั้งสมมติฐานว่าเซลล์ CD4 T ที่ควบคุมซึ่งจำเพาะสำหรับผู้บริจาค MHC II จะยืดอายุการรอดชีวิตของ islet allograft นอกจากนี้ เราตั้งสมมติฐานว่าเซลล์ CD4 T ที่ตอบสนองต่อตัวเองแบบธรรมดาและ CD4 T ซึ่งรับรู้ออโตแอนติเจนผ่านโมเลกุล MHC คลาส II ของผู้รับการปลูกถ่ายจะยืดอายุการอยู่รอดของการปลูกถ่าย ในการรวมกัน เราคาดการณ์ว่าการถ่ายโอนทั้ง Tregs ที่จำเพาะต่อแอนติเจนเฉพาะ autoantigen และ Tregs ที่จำเพาะต่อ MHC II และ Tregs ที่จำเพาะต่อ MHC II จะทำงานร่วมกันเพื่อยืดอายุการอยู่รอดของ islet allograft ในผู้รับภูมิต้านตนเองอย่างมีนัยสำคัญ

      ความล้มเหลวของความทนทานต่อการปลูกถ่ายเกาะเล็กเกาะน้อยในเมาส์ NOD

      ห้องปฏิบัติการที่ Barbara Davis Center (31), Vanderbilt (178), Harvard (179), University of Massachusetts (180), University of North Carolina (181), University of Miami (182) และ St. Vincent& #x02019 สถาบันในเมลเบิร์น (78) ได้ใช้เมาส์ NOD เป็นระบบแบบจำลองเพื่อศึกษาทั้งการกลับเป็นซ้ำของโรคภูมิต้านตนเอง (การปฏิเสธของเกาะเล็กในพื้นหลังของ NOD) หรือการปฏิเสธ allograft ของเกาะเล็กเกาะน้อย (การปฏิเสธของเกาะเล็กเกาะน้อยจากสายพันธุ์ผู้บริจาคที่ไม่เกี่ยวข้องทางพันธุกรรม ซึ่งรวมถึง B6, C3H) เนื่องจากสถานะของโรคภูมิต้านตนเอง ผู้รับการปลูกถ่ายเกาะเล็กที่เป็นเบาหวานของ NOD จึงเป็นแบบจำลองที่ยาก แต่มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกในการทดสอบวิธีการรักษาที่ส่งเสริมความทนทานต่อการปลูกถ่ายเกาะเล็กเกาะน้อย การศึกษาหลายชิ้นได้แสดงให้เห็นความต้องการสำหรับทั้งเซลล์ CD4 T และเซลล์ CD8 T ในการกลับเป็นซ้ำของโรคเบาหวานในหนูเมาส์ NOD (183, 184) มีข้อมูลน้อยกว่าในสถานการณ์จำลอง islet allograft ในหนูเมาส์ NODเนื่องจากจำนวนเกาะเล็กในตับอ่อนที่จำเป็นในการย้อนกลับภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและการปฏิเสธการปลูกถ่ายทีเซลล์อย่างรวดเร็ว ทำให้หนู NOD เพศหญิงที่เป็นโรคเบาหวานจึงมักไม่ค่อยใช้ในการทดสอบการรักษาที่ส่งเสริมความทนทานต่อการปลูกถ่าย

      เมาส์ NOD เป็นแบบจำลองที่เข้มงวดอย่างยิ่งในการทดสอบการรักษาที่ส่งเสริมความทนทานต่อการปลูกถ่าย มีตัวอย่างบางส่วนที่หายไปของความทนทานต่อการปลูกถ่ายในระยะยาวในหนู NOD โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การรวมกันของ CD154 และ LFA-1 ในหนูเมาส์ B6 ทำให้เกิดความทนทานในระยะยาว (180, 185) เป็นที่ถกเถียงกันว่าความเข้มงวดนี้เป็นผลมาจากการดื้อต่อการรักษาในช่องทีเซลล์ที่มีภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง/หน่วยความจำ การตอบสนองของทีเซลล์ alloreactive ในหนูเมาส์ NOD หรือทั้งสองอย่าง แบบจำลองหนูเมาส์และรายงานทางคลินิกของมนุษย์ได้เสนอแนะว่าทีเซลล์ภูมิต้านทานผิดปกติมีความไวต่อการกดภูมิคุ้มกันแบบธรรมดาน้อยกว่า (151, 185) นอกจากนี้และในแบบคู่ขนาน ข้อมูลจากหนูเมาส์ NOD สนับสนุนการมีอยู่ของการตอบสนองของทีเซลล์ต้าน allograft แบบเร่งและต้านทานการรักษา (162) การศึกษาเพิ่มเติมในหนูที่เพาะพันธุ์ทางชีวภาพแนะนำว่าทีเซลล์ภูมิต้านทานผิดปกติจะไม่ยอมให้การรักษาที่ส่งเสริมความอดทนอย่างรุนแรงในแบบจำลองสัตว์ทดลองของ T1D ในขณะที่การตอบสนองต่อการ allograft สามารถทนต่อ (186�) ความแตกต่างระหว่างแบบจำลองเหล่านี้ และการขาดรีเอเจนต์เปปไทด์-MHC II เพื่อติดตามทั้งเซลล์ CD4 T ที่ทำปฏิกิริยาแบบอัตโนมัติและแบบ alloreactive แยกกันในเมาส์ผู้รับการปลูกถ่ายเดียวกัน นำไปสู่การขาดฉันทามติในภาคสนามและความเข้าใจที่ไม่สมบูรณ์ของ auto- และ allo- ความทนทานต่อเซลล์ T โดยเฉพาะเมื่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันเกิดขึ้นพร้อมกัน

      แม้ว่าการรักษาด้วยการกดภูมิคุ้มกันทั่วโลกจะช่วยส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์เบตาที่ปลูกถ่าย [ยกเว้นสารยับยั้ง calcineurin ซึ่งเป็นพิษต่อเซลล์เบตา (190)] การตีความผลของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันต่อประชากรทีเซลล์จำเพาะนั้นเป็นเรื่องที่ท้าทาย ในทางคลินิก ในผู้รับภูมิต้านทานตนเองของเกาะตับอ่อน มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นพร้อมกันอย่างน้อยสองครั้ง ด้วยเหตุนี้ ปัจจัยจำกัดที่สำคัญในการวิเคราะห์นี้คือคุณภาพและความพร้อมใช้งานของรีเอเจนต์ในการติดตามการตอบสนองของทีเซลล์ที่ทำปฏิกิริยาแบบ autoreactive และ alloreactive ในผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ได้อย่างน่าเชื่อถือและแยกกัน การขาดรีเอเจนต์ที่ผ่านการตรวจสอบความถูกต้องในการติดตามการตอบสนองเหล่านี้ในระยะยาวในตัวอย่างทางคลินิกถือเป็นความท้าทายที่สำคัญในการตีความผลการรักษาต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เกิดซ้ำกับการตอบสนองการต่อต้านการหลุดลุ่ย การขาดรีเอเจนต์ในการประเมินการตอบสนองของทีเซลล์ทั้งสองประเภทนี้ในเมาส์ NOD อย่างแยกจากกัน ช่วยป้องกันการพัฒนาของรีเอเจนต์ที่มีอิทธิพลอย่างพิเศษต่อการตอบสนองของทีเซลล์ประเภทใดประเภทหนึ่งในสภาพแวดล้อมพรีคลินิกหรือการตั้งค่าทางคลินิก


      ผลลัพธ์

      หนูที่ไม่มีการเลือกเชิงลบขึ้นอยู่กับการแสดงออกของ MHC class II แต่ไม่ใช่การแสดงออกของ MHC class I พัฒนาภูมิต้านทานผิดปกติของ GVHD

      เพื่อทดสอบสมมติฐานว่าการเลือกเชิงลบของไธมิกที่บกพร่องสามารถทำให้เกิดโรคภูมิต้านตนเองได้ เราได้สร้าง BM chimeras ซึ่งโมเลกุล MHC ถูกแสดงออกบนเยื่อบุผิวไทมิกที่ต้านทานการแผ่รังสีซึ่งสนับสนุนการคัดเลือกในเชิงบวก แต่ไม่ใช่ในองค์ประกอบเม็ดเลือดที่ไวต่อรังสีซึ่งรับผิดชอบในการเลือกเชิงลบ มีการแสดงให้เห็นว่าการเลือกเชิงลบของเซลล์ CD4 + T นั้นบกพร่องใน [II – / – → wt] chimeras ในขณะที่ [wt → II – / – ] chimeras ไม่มีการเลือกบวกของ CD4 + T เซลล์ 12,27 ในทำนองเดียวกัน การเลือกเชิงลบของเซลล์ CD8 + T บกพร่องใน [β2m – / – → wt] chimeras 27 Flow cytometric analysis of thymic DCs 4 สัปดาห์หลังจาก syngeneic BMT ทั้งจาก II – / – หรือ β2m – / – ผู้บริจาคยืนยันการแทนที่ของโฮสต์ thymic DCs โดย DCs ที่มาจากผู้บริจาค: thymic DCs จาก [II – / – → wt] chimeras ทำ ไม่แสดง MHC คลาส II ในขณะที่ DC มากกว่า 98% ที่แยกได้จาก [β2m – / – → wt] chimeras ไม่แสดง MHC คลาส I ดังที่แสดงไว้ก่อนหน้านี้ 27 การวิเคราะห์ต่อมไทมัส 10 สัปดาห์หลังจาก BMT แสดงให้เห็นการเกิดขึ้นของ CD4 single-positive thymocytes (SP) และ CD8 SP thymocytes ใน [wt → wt] chimeras ที่เทียบได้กับหนูทดลองที่มีน้ำหนักตัวที่ไร้เดียงสา (ตารางที่ 1) ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการเก็บรักษาการเลือกในเชิงบวกที่มีประสิทธิภาพโดย ต่อมไทมัสหลัง 13 Gy TBI ดังที่แสดงไว้ก่อนหน้านี้สำหรับ 10 Gy TBI 27 ที่ 4 สัปดาห์หลัง BMT [II – / – → wt] chimeras พัฒนาการลดน้ำหนัก ขนาดของผิวหนัง ท่าทางที่ค่อม และกิจกรรมลดลง กลุ่มดาวของสัญญาณนี้ค่อนข้างคล้ายกับ GVHD เฉียบพลันที่เห็นหลังจาก BMT ที่เป็น allogeneic 35 การประเมินหนูเหล่านี้ด้วยระบบการให้คะแนน GVHD ทางคลินิก 35 แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและต่อเนื่องใน [II – / – → wt] chimeras เริ่มต้น 4 สัปดาห์หลังจาก BMT (รูปที่ 1A) คะแนนเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในหนูทั้งหมด 1 สัปดาห์หลังจาก BMT เนื่องจากความเป็นพิษของรังสี แต่กลับสู่การตรวจวัดพื้นฐานที่ 2 สัปดาห์หลังจาก BMT และยังคงอยู่ในช่วงปกติหลังจากนั้นในทั้ง [wt → wt] และ [wt → II – / – ] chimeras ความเจ็บป่วยที่เป็นระบบนี้ได้รับการพิสูจน์ว่าเป็นอันตรายถึงชีวิตในสัตว์ส่วนใหญ่ ดังนั้นมีเพียง 40% ที่รอดชีวิตในวันที่ 130 หลังจาก BMT (รูปที่ 1B, NS < .005).

      การพัฒนาของการบาดเจ็บหลายอวัยวะใน [II –/– → wt] chimeras

      . ไร้เดียงสา [น้ำหนัก → น้ำหนัก] . [II -/- → wt] . [β2m -/- → wt] .
      คะแนนพยาธิวิทยา n = 6 n = 15 n = 14 n = 3
      ตับ
      ทางเดินพอร์ทัล 0.5 ± 0.3 0.3 ± 0.2 4.9 ± 0.6* 0.0 ± 0.0
      ท่อน้ำดี 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 2.6 ± 0.5* 0.0 ± 0.0
      เรือ 0.2 ± 0.2 0.1 ± 0.1 1.4 ± 0.3† 0.0 ± 0.0
      เซลล์ตับ 1.2 ± 0.6 1.0 ± 0.2 3.4 ± 0.4* 0.0 ± 0.0
      รวม 1.8 ± 0.6 1.3 ± 0.2 12.6 ± 1.5* 0.0 ± 0.0
      ลำไส้เล็ก
      สถาปัตยกรรม 1.1 ± 0.5 1.1 ± 0.3 2.6 ± 0.2* 0.0 ± 0.0
      เยื่อบุผิว 1.3 ± 0.5 1.5 ± 0.4 3.1 ± 0.2† 0.0 ± 0.0
      รวม 2.5 ± 1.0 2.5 ± 0.6 5.8 ± 0.3* 0.0 ± 0.0
      ลำไส้ใหญ่
      สถาปัตยกรรม 1.0 ± 0.0 0.5 ± 0.2 1.7 ± 0.3† 0.0 ± 0.0
      เยื่อบุผิว 1.5 ± 0.5 0.7 ± 0.2 2.9 ± 0.2* 0.0 ± 0.0
      รวม 2.3 ± 0.8 1.2 ± 0.4 4.6 ± 0.4* 0.0 ± 0.0
      ผิว 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 1.3 ± 0.2* 0.0 ± 0.0
      การสร้างภูมิคุ้มกัน n = 3 n = 4 n = 4 NS
      ไธมัส เซลล์ × 10 6
      ไทโมไซต์ทั้งหมด 82 ± 5 62 ± 13 1 ± 2 NS
      เซลล์ CD4 SP 11 ± 1 8 ± 2 0 ± 0 NS
      เซลล์ CD8 SP 2 ± 1 2 ± 1 0 ± 0 NS
      ม้าม เซลล์ × 10 6
      CD4 + ทีเซลล์ 21 ± 2 18 ± 2 8 ± 4† NS
      CD8 + ทีเซลล์ 9 ± 1 6 ± 1 3 ± 1† NS
      B220 + เซลล์ 43 ± 3 55 ± 5.8 22 ± 8.6† NS
      . ไร้เดียงสา [น้ำหนัก → น้ำหนัก] . [II -/- → wt] . [β2m -/- → wt] .
      คะแนนพยาธิวิทยา n = 6 n = 15 n = 14 n = 3
      ตับ
      ทางเดินพอร์ทัล 0.5 ± 0.3 0.3 ± 0.2 4.9 ± 0.6* 0.0 ± 0.0
      ท่อน้ำดี 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 2.6 ± 0.5* 0.0 ± 0.0
      เรือ 0.2 ± 0.2 0.1 ± 0.1 1.4 ± 0.3† 0.0 ± 0.0
      เซลล์ตับ 1.2 ± 0.6 1.0 ± 0.2 3.4 ± 0.4* 0.0 ± 0.0
      รวม 1.8 ± 0.6 1.3 ± 0.2 12.6 ± 1.5* 0.0 ± 0.0
      ลำไส้เล็ก
      สถาปัตยกรรม 1.1 ± 0.5 1.1 ± 0.3 2.6 ± 0.2* 0.0 ± 0.0
      เยื่อบุผิว 1.3 ± 0.5 1.5 ± 0.4 3.1 ± 0.2† 0.0 ± 0.0
      รวม 2.5 ± 1.0 2.5 ± 0.6 5.8 ± 0.3* 0.0 ± 0.0
      ลำไส้ใหญ่
      สถาปัตยกรรม 1.0 ± 0.0 0.5 ± 0.2 1.7 ± 0.3† 0.0 ± 0.0
      เยื่อบุผิว 1.5 ± 0.5 0.7 ± 0.2 2.9 ± 0.2* 0.0 ± 0.0
      รวม 2.3 ± 0.8 1.2 ± 0.4 4.6 ± 0.4* 0.0 ± 0.0
      ผิว 0.0 ± 0.0 0.0 ± 0.0 1.3 ± 0.2* 0.0 ± 0.0
      การสร้างภูมิคุ้มกัน n = 3 n = 4 n = 4 NS
      ไธมัส เซลล์ × 10 6
      ไทโมไซต์ทั้งหมด 82 ± 5 62 ± 13 1 ± 2 NS
      เซลล์ CD4 SP 11 ± 1 8 ± 2 0 ± 0 NS
      เซลล์ CD8 SP 2 ± 1 2 ± 1 0 ± 0 NS
      ม้าม เซลล์ × 10 6
      CD4 + ทีเซลล์ 21 ± 2 18 ± 2 8 ± 4† NS
      CD8 + ทีเซลล์ 9 ± 1 6 ± 1 3 ± 1† NS
      B220 + เซลล์ 43 ± 3 55 ± 5.8 22 ± 8.6† NS

      ขอบเขตของ GVHD ได้รับการประเมิน 10 สัปดาห์หลังจาก BMT วิเคราะห์ตับ ลำไส้เล็ก ลำไส้ใหญ่ และผิวหนังโดยใช้ระบบการให้คะแนนทางจุลพยาธิวิทยาที่อธิบายไว้ใน "วัสดุและวิธีการ" ไธมัสและม้ามถูกสร้างฟีโนไทป์โดยการวิเคราะห์โฟลว์ไซโตเมทรี II -/- หนูมีจำนวนปกติของเซลล์ DP ในต่อมไทมัสและของเซลล์ CD8 + และ B220 + ในม้าม 43 ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SE SP หมายถึง ND บวกเดี่ยว ยังไม่เสร็จสิ้น และ DP เป็นบวกสองเท่า

      [II – / – → wt] หนูทดลองพัฒนาโรคภูมิต้านตนเองที่ทั้งระบบและร้ายแรง Wt หรือ II – /– หนูเมาส์ถูกฉายรังสีอย่างร้ายแรง และได้รับการปลูกถ่ายจากผู้บริจาค wt หรือ II –/– B6 (A) Clinical GVHD ให้คะแนน 35 และ (B) การรอดชีวิตหลังจาก BMT ถูกเฝ้าสังเกต [wt → wt], n = 38 [wt → II – /– ], n = 29 and [II – /– → wt], n = 35 ผลลัพธ์จากการทดลองที่คล้ายคลึงกัน 3 การทดลองรวมกันและค่าเฉลี่ย ± SE ของคะแนนทางคลินิกคือ แสดง *NS < .001, ** NS < .005.

      [II – / – → wt] หนูทดลองพัฒนาโรคภูมิต้านตนเองที่ทั้งระบบและร้ายแรง Wt หรือ II – /– หนูเมาส์ถูกฉายรังสีอย่างร้ายแรง และได้รับการปลูกถ่ายจากผู้บริจาค wt หรือ II –/– B6 (A) Clinical GVHD ให้คะแนน 35 และ (B) การรอดชีวิตหลังจาก BMT ถูกเฝ้าสังเกต [wt → wt], n = 38 [wt → II – /– ], n = 29 and [II – /– → wt], n = 35 ผลลัพธ์จากการทดลองที่คล้ายคลึงกัน 3 การทดลองรวมกันและค่าเฉลี่ย ± SE ของคะแนนทางคลินิกคือ แสดง *NS < .001, ** NS < .005.

      การตรวจเนื้อเยื่อตับ ผิวหนัง และลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ 10 สัปดาห์หลังจาก BMT แสดงให้เห็นลักษณะทางพยาธิวิทยามาตรฐานของ GVHD เฉียบพลันใน [II – / – → wt] chimeras (ตารางที่ 1) GVHD รุนแรงในตับ โดยแสดงความเสียหายลักษณะเฉพาะของ GVHD เฉียบพลันในทางเดินพอร์ทัล ท่อน้ำดี หลอดเลือด และเนื้อเยื่อ 44 ทางเดินพอร์ทัลถูกขยายด้วยการแทรกซึมของเซลล์ที่มีนิวเคลียสเดียวหนาแน่นและเซลล์ตับชนิดเนื้อตาย (รูปที่ 2A) ทำให้เกิดภาพที่เหมือนไวรัสตับอักเสบที่มีลักษณะเฉพาะโดยร่างกายที่เป็นกรด เซลล์นิวเคลียร์เดี่ยวแทรกซึมเข้าไปในเยื่อบุผิวของท่อน้ำดี ทำให้เกิดปฏิกิริยาพลีโอมอร์ฟิซึมของนิวเคลียร์ การแบ่งชั้นหลายชั้น ภาวะพิคโนซิส และเยื่อบุผนังหลอดเลือดอักเสบ (รูปที่ 2B) GVHD ยังอยู่ในผิวหนังที่มีการแทรกซึมของเซลล์ที่มีนิวเคลียสเดียวของผิวหนังชั้นหนังแท้ (รูปที่ 2C) และในลำไส้ที่มีการฝ่อของวิลลัส อะพอพโทซิสของเซลล์ที่ฝังรากลึก และการแทรกซึมของลิมโฟซิติก (รูปที่ 2D) ภูมิคุ้มกันบกพร่อง ซึ่งเป็นลักษณะสำคัญอีกประการหนึ่งของ GVHD หลังจาก allogeneic BMT พบว่า 45 มีการลดจำนวนลงอย่างลึกซึ้งในจำนวนไทโมไซต์ที่เป็นสองเท่า (DP), CD4 + T ม้าม, CD8 + T และเซลล์ B (ตารางที่ 1)

      การวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยาของหนูทดลอง [II – / – → wt] เผยให้เห็น GVHD ที่เป็นระบบ การวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยาของ [II – /– → wt] chimeras 10 สัปดาห์หลังจาก BMT แสดงการแทรกซึมของนิวเคลียสเดียวในช่องท้อง (A) และเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ (B, ลูกศร) ในตับ การแทรกซึมของนิวเคลียสเดียวที่ผิวหนังในผิวหนัง (C) และการตายของเซลล์ที่ฝังรากลึกในเซลล์ขนาดเล็ก ลำไส้ (D, ลูกศร). กำลังขยายดั้งเดิม × 200 (A, C, D) และ × 400 (B)

      การวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยาของหนูทดลอง [II – / – → wt] เผยให้เห็น GVHD ที่เป็นระบบ การวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยาของ [II – /– → wt] chimeras 10 สัปดาห์หลังจาก BMT แสดงการแทรกซึมของนิวเคลียสเดียวในช่องท้อง (A) และเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ (B, ลูกศร) ในตับ การแทรกซึมของนิวเคลียสเดียวที่ผิวหนังในผิวหนัง (C) และการตายของเซลล์ที่ฝังรากลึกในเซลล์ขนาดเล็ก ลำไส้ (D, ลูกศร). กำลังขยายดั้งเดิม × 200 (A, C, D) และ × 400 (B)

      จากนั้นเราตรวจสอบว่าไม่มีการแสดงออกของ MHC class I ที่คล้ายคลึงกันในเซลล์ที่สร้างแอนติเจนไทมิก (APCs) อาจทำให้เกิด GVHD ได้หรือไม่ ตรงกันข้ามกับ [II – / – → wt] chimeras [β2m – / – → wt] chimeras ไม่แสดงอาการทางคลินิกของ GVHD และ 95% ของหนูเหล่านี้รอดชีวิตในวันที่ 140 หลังจาก BMT (รูปที่ 3) การวิเคราะห์ตับ ลำไส้ และผิวหนัง 10 สัปดาห์หลังจาก BMT ไม่พบหลักฐานทางจุลพยาธิวิทยาของ GVHD (ตารางที่ 1)

      [β2m – / – → wt] หนูทดลองไม่พัฒนาโรคภูมิต้านตนเอง หนู Wt ถูกฉายรังสีอย่างถึงตายและได้รับการปลูกถ่ายจากผู้บริจาค wt หรือ β2m – / – B6 คะแนน GVHD ทางคลินิก (A) และการรอดชีวิต (B) หลังจาก BMT ถูกตรวจสอบใน [wt → wt], n = 32 และ [β2m – /– → wt], n = 56 ผลลัพธ์จากการทดลองที่คล้ายกัน 3 อย่างถูกรวมเข้าด้วยกันและค่าเฉลี่ย ± SE ของคะแนนทางคลินิกแสดงให้เห็น

      [β2m – / – → wt] หนูทดลองไม่พัฒนาโรคภูมิต้านตนเอง หนู Wt ถูกฉายรังสีอย่างถึงตายและได้รับการปลูกถ่ายจากผู้บริจาค wt หรือ β2m – / – B6 คะแนน GVHD ทางคลินิก (A) และการรอดชีวิต (B) หลังจาก BMT ถูกตรวจสอบใน [wt → wt], n = 32 และ [β2m – /– → wt], n = 56 ผลลัพธ์จากการทดลองที่คล้ายกัน 3 อย่างถูกรวมเข้าด้วยกันและค่าเฉลี่ย± SE ของคะแนนทางคลินิกแสดงให้เห็น

      ต่อมไทมัสไม่บุบสลายเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาภูมิต้านทานผิดปกติ GVHD

      เพื่อยืนยันบทบาทเชิงสาเหตุของต่อมไทมัสในการพัฒนา GVHD หนู wt ถูก thymectomized ก่อน BMT และได้รับการปลูกถ่ายตามที่กล่าวไว้ข้างต้น การควบคุม [II – / – → wt] chimeras พัฒนา GVHD ที่ร้ายแรงและร้ายแรงโดยมีการอยู่รอดเพียง 40% ในวันที่ 60 หลังจาก BMT ในขณะที่ thymectomized ทั้งหมด [II – / – → wt] chimeras รอดชีวิตในช่วงเวลานี้ (รูปที่ 4A) โดยไม่มีหลักฐานของ GVHD ตามที่ตัดสินโดยคะแนน GVHD ทางคลินิก (รูปที่ 4B) และคะแนนจุลพยาธิวิทยาของตับและลำไส้ (รูปที่ 4C) ดังนั้นเราจึงยืนยันความสัมพันธ์เชิงสาเหตุของต่อมไทมัสกับการพัฒนาภูมิต้านทานผิดปกติของ GVHD

      การทำต่อมไทรอยด์ของผู้รับการปลูกถ่าย BM ช่วยป้องกันการพัฒนาของ GVHD (AC) Wt หนูเมาส์ถูก thymectomized (Tx) และได้รับการปลูกถ่าย TCD BM จากผู้บริจาค II – / – หลังจาก 13 Gy TBI การอยู่รอด (A) และคะแนน GVHD ทางคลินิก (B) จะแสดงหลังจาก BMT (n = 5-9/กลุ่ม) (C) คะแนนพยาธิวิทยาของตับและลำไส้ที่ 7 สัปดาห์หลัง BMT (n = 3/กลุ่ม) ค่าเฉลี่ย± SE แสดงขึ้น *NS < .01, **NS < .05.

      การทำต่อมไทรอยด์ของผู้รับการปลูกถ่าย BM ช่วยป้องกันการพัฒนาของ GVHD (AC) หนู Wt ถูก thymectomized (Tx) และได้รับการปลูกถ่าย TCD BM จากผู้บริจาค II – / – หลังจาก 13 Gy TBI การอยู่รอด (A) และคะแนน GVHD ทางคลินิก (B) จะแสดงหลังจาก BMT (n = 5-9/กลุ่ม) (C) คะแนนพยาธิวิทยาของตับและลำไส้ที่ 7 สัปดาห์หลัง BMT (n = 3/กลุ่ม) ค่าเฉลี่ย± SE แสดงขึ้น *NS < .01, **NS < .05.

      เซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติจะมอบ GVHD ให้กับโฮสต์รองเมื่อกลไกการควบคุมส่วนต่อพ่วงถูกกำจัดออกไป

      ต่อไปเราจะตรวจสอบบทบาทที่ทำให้เกิดโรคของเซลล์ CD4 + T ในกระบวนการของโรคนี้ เซลล์ CD4 + T ที่แยกได้ 8 สัปดาห์หลังจาก BMT จากม้ามของ [II – / – → wt] chimeras เพิ่มจำนวนและสร้าง IL-2 และ IFN-γ เพื่อตอบสนองต่อสารกระตุ้น B6 (ตัวเอง) ในหลอดทดลอง ในขณะที่ CD4 + T เซลล์ถูกแยกออก จาก [wt → wt] chimeras ไม่ได้ (ตารางที่ 2) [II – / – → wt] เซลล์ CD4 + T แสดงฟีโนไทป์ของการเปิดใช้งาน/หน่วยความจำที่มีการลดลงของการแสดงออกของ CD62L และ CD45RB เมื่อเทียบกับ [wt → wt] CD4 + T เซลล์ (CD62L + , 11% เทียบกับ 66% CD45RB + , 60 % เทียบกับ 90%) ตามลำดับ ซึ่งยืนยันการเกิดขึ้นของเซลล์ CD4 + Th1 ที่ทำงานอัตโนมัติที่เปิดใช้งานแล้วในกรณีที่ไม่มีการเลือกเชิงลบของ thymic

      การพัฒนาเซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติใน [II –/– → wt] chimeras

      หนู. กระตุ้นด้วย B6-PC การแพร่ขยาย, cpm IFN-γ, pg/มล. IL-2, pg/มล.
      น้ำหนัก B6
      - 538 ± 34 UD UD
      + 860 ± 164 UD UD
      [น้ำหนัก → น้ำหนัก]
      - 916 ± 24 UD UD
      + 780 ± 157 UD UD
      [น้ำหนัก → II -/- ]
      - 733 ± 237 UD UD
      + 535 ± 181 UD UD
      [II -/- → น้ำหนัก]
      - 949 ± 54 UD UD
      + 5640 ± 459 698 ± 22 64.1 ± 9.5
      หนู. กระตุ้นด้วย B6-PC การแพร่ขยาย, cpm IFN-γ, pg/มล. IL-2, pg/มล.
      น้ำหนัก B6
      - 538 ± 34 UD UD
      + 860 ± 164 UD UD
      [น้ำหนัก → น้ำหนัก]
      - 916 ± 24 UD UD
      + 780 ± 157 UD UD
      [น้ำหนัก → II -/- ]
      - 733 ± 237 UD UD
      + 535 ± 181 UD UD
      [II -/- → น้ำหนัก]
      - 949 ± 54 UD UD
      + 5640 ± 459 698 ± 22 64.1 ± 9.5

      แยกเซลล์ CD4 + T ออกจากม้าม (3 ม้าม/กลุ่ม) 8 สัปดาห์หลัง BMT และถูกกระตุ้นที่ 2 × 10 5 เซลล์/หลุมด้วยเซลล์ช่องท้องที่ฉายรังสี (20 Gy) (1 × 10 5 / ช่อง) จากหนู B6 (B6) -พีซี) หลังจากการเพาะเลี้ยง 3 วัน สารเหนือตะกอนถูกเก็บเกี่ยวเพื่อวัดค่าไซโตไคน์และกำหนดหาการเพิ่มจำนวนเซลล์หลังจากการเต้นเป็นจังหวะด้วย [ 3 H]ไทมิดีนเป็นเวลาเพิ่มเติม 16 ชั่วโมง ข้อมูลแสดงถึงค่าเฉลี่ย± SD UD บ่งชี้ว่าไม่สามารถตรวจพบได้

      เพื่อตรวจสอบว่า [II – / – → wt] เซลล์ CD4 + T ส่งโรคไปยังโฮสต์ทุติยภูมิหรือไม่ เซลล์ CD4 + T ที่แยกจากม้ามของ [II – / – → wt] chimeras ถูกถ่ายโอนไปยังผู้รับ syngeneic wt รอง การถ่ายโอน 1 × 10 7 [II – / – → wt] CD4 + T เซลล์ไปในหนูทดลองที่ไม่มีรังสี B6 ไม่ได้ทำให้เกิดโรคทางคลินิก (รูปที่ 5A) ดังนั้นเราจึงตั้งสมมติฐานว่าผู้รับที่ไม่ได้รับรังสีจะไม่เกิดโรคหลังจากถ่ายโอนเซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติ เนื่องจาก (a) เซลล์ CD4 + T ถูกยับยั้งโดยเซลล์ควบคุมส่วนปลาย และ/หรือ (b) ไม่มีสภาพแวดล้อมที่ทำให้เกิดการอักเสบในโฮสต์ทุติยภูมิที่ไม่ได้รับรังสี กระตุ้นการทำงานของเซลล์ CD4 + T เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้ หนูเมาส์ที่มีน้ำหนัก B6 ถูกฉายรังสีอย่างย่อยยับ (6.5 Gy) แล้วฉีดด้วยเซลล์ CD4 + T จำนวน 1 × 10 7 ที่แยกได้จาก [wt → wt] หรือ [II – / – → wt] chimeras ผู้รับ [II – / – → wt] CD4 + T เซลล์พัฒนา GVHD ที่ร้ายแรง โดยมีเพียง 17% ที่รอดชีวิต 5 สัปดาห์หลังการถ่ายโอน (รูปที่ 5A) หนูเหล่านี้แสดงคะแนน GVHD ทางคลินิกที่ยกระดับอย่างมีนัยสำคัญ (4.5 ± 1.0, NS < .01) และแสดงให้เห็นพยาธิสภาพของตับและลำไส้ที่คล้ายคลึงกับ [II – / – → wt] ดั้งเดิม (รูปที่ 5B) การวิเคราะห์โฟลว์ไซโตเมทริกของม้าม 6 สัปดาห์หลังจากการถ่ายโอน [II – / – → wt] CD4 + ทีเซลล์ (CD45.2 + ) แบบรับเอาไปใช้ในหนูทดลองที่ฉายรังสีแล้ว (CD45.1 + ) หนูยืนยันการขยายตัวของผู้บริจาค -มาจากเซลล์ CD45.2 + CD4 + T (79 ± 3%)

      เซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติซึ่งหลุดพ้นจากการเลือกเชิงลบของไธมิกทำให้เกิด GVHD เฉพาะเมื่อกลไกการควบคุมส่วนต่อพ่วงโดยทีเซลล์ถูกกำจัดออกไป ที่ 10 สัปดาห์หลัง BMT ม้าม CD4 + T เซลล์ (1 × 10 7 ) ที่แยกได้จาก [wt → wt] และ [II – /– → wt] chimeras ถูกฉีดเข้าไปในหนูที่ฉายรังสี (6.5 Gy) หรือหนูที่ไม่มีรังสี (n = 5 หรือ 6 ต่อกลุ่ม) การอยู่รอดหลังการถ่ายโอน (A) และคะแนนพยาธิวิทยาของตับและลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ที่ 6 สัปดาห์หลังการถ่ายโอน (B) (n = 3 ต่อกลุ่ม) จะแสดง ผลลัพธ์จากการทดลองที่คล้ายคลึงกัน 2 รายการถูกรวมเข้าด้วยกันและแสดงค่าเฉลี่ย± SE การอยู่รอด (C) และคะแนนทางคลินิก (D) หลังจากการถ่ายโอน CD4 + T เซลล์มาใช้จาก [II – /– → wt] chimeras ไปเป็นหนูที่ได้รับการฉายรังสีอย่างถึงตายที่มีหรือไม่มี cotransfer ของม้าม CD4 – CD8 – เซลล์ (เซลล์ที่ไม่ใช่ T, 2 × 10 7 ), CD4 + T เซลล์ (1 × 10 7 ), 1 × 10 7 CD8 + T เซลล์ (1 × 10 7 ) หรือ splenic CD4 + plus CD8 + T cells (2 × 10 7 ) ที่แยกได้จากความไร้เดียงสา wt หนู (E) DP ไทโมไซต์ถูกแจกแจงไว้ 5 สัปดาห์หลังการถ่ายโอน UD บ่งชี้ว่าไม่สามารถตรวจพบได้ *NS < .05.

      เซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติซึ่งหลุดพ้นจากการเลือกเชิงลบของไธมิกทำให้เกิด GVHD เฉพาะเมื่อกลไกการควบคุมส่วนต่อพ่วงโดยทีเซลล์ถูกกำจัดออกไป ที่ 10 สัปดาห์หลัง BMT ม้าม CD4 + T เซลล์ (1 × 10 7 ) ที่แยกได้จาก [wt → wt] และ [II – /– → wt] chimeras ถูกฉีดเข้าไปในหนูที่ฉายรังสี (6.5 Gy) หรือหนูที่ไม่มีรังสี (n = 5 หรือ 6 ต่อกลุ่ม)การอยู่รอดหลังการถ่ายโอน (A) และคะแนนพยาธิวิทยาของตับและลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ที่ 6 สัปดาห์หลังการถ่ายโอน (B) (n = 3 ต่อกลุ่ม) จะแสดง ผลลัพธ์จากการทดลองที่คล้ายคลึงกัน 2 รายการถูกรวมเข้าด้วยกันและแสดงค่าเฉลี่ย± SE การอยู่รอด (C) และคะแนนทางคลินิก (D) หลังจากการถ่ายโอน CD4 + T เซลล์มาใช้จาก [II – /– → wt] chimeras ไปเป็นหนูที่ได้รับการฉายรังสีอย่างถึงตายที่มีหรือไม่มี cotransfer ของม้าม CD4 – CD8 – เซลล์ (เซลล์ที่ไม่ใช่ T, 2 × 10 7 ), CD4 + T เซลล์ (1 × 10 7 ), 1 × 10 7 CD8 + T เซลล์ (1 × 10 7 ) หรือ splenic CD4 + plus CD8 + T cells (2 × 10 7 ) ที่แยกได้จากความไร้เดียงสา wt หนู (E) DP ไทโมไซต์ถูกแจกแจงไว้ 5 สัปดาห์หลังการถ่ายโอน UD บ่งชี้ว่าไม่สามารถตรวจพบได้ *NS < .05.

      จากนั้นเราทดสอบว่าทีเซลล์ปกติและพักอยู่สามารถยับยั้งพยาธิสภาพของเซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติได้หรือไม่ การถ่ายโอน [II – / – → wt] CD4 + T เซลล์ (1 × 10 7 ) ที่มี TCD BM (5 × 10 6 ) จากหนูที่มีน้ำหนักมากไปเป็นหนูที่ได้รับการฉายรังสีร้ายแรงถึงชีวิตที่ได้รับ GVHD อย่างไรก็ตาม cotransfer ของทั้ง CD4 + และ CD8 + T เซลล์จากหนู wt ป้องกันการพัฒนา GVHD ได้อย่างสมบูรณ์ ในขณะที่ cotransfer ของเซลล์ที่ไม่ใช่ T หรือเซลล์ CD4 + หรือ CD8 ​​+ T เพียงอย่างเดียวไม่ได้ป้องกัน (รูปที่ 5C-D) Cotransfer ของ CD4 + และ CD8 + T เซลล์ป้องกันความเสียหายของไทมิกที่เกี่ยวข้องกับ GVHD อย่างสมบูรณ์ซึ่งวัดโดยจำนวนของ DP thymocytes (รูปที่ 5E) ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติซึ่งหนีการเลือกเชิงลบในต่อมไทมัสกลายเป็นโรคเมื่อเซลล์ทีส่วนปลายถูกกำจัดโดยการฉายรังสี

      CD4 + เอฟเฟคเตอร์ ที เซลล์สลายเซลล์เป้าหมายโดยหลักโดย Fas ลิแกนด์และไซโตไคน์ 46 ระดับซีรัมของ TNF-α (46 ± 11 pg/mL) และ IL-1 (20 ± 3 pg/mL) ถูกยกระดับใน [II – / – → wt] chimeras แต่ไม่ได้อยู่ในกลุ่มควบคุม ดังนั้น เพื่อกำหนดหาความเกี่ยวข้องเชิงหน้าที่ของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเหล่านี้ เราทำให้ไซโตไคน์ทั้งสองเป็นกลางโดยการฉีดเข้าช่องท้องของ TNFR/Fc และ αIL-1R ดังที่อธิบายไว้ใน “วัสดุและวิธีการ” การวางตัวเป็นกลางนี้ทำให้ GVHD ล่าช้าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ที่ได้รับการควบคุม (เวลาการอยู่รอดเฉลี่ย 22 วันเทียบกับ 12 วัน NS < .05). ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นบทบาทที่สำคัญสำหรับไซโตไคน์ที่อักเสบใน GVHD ภูมิต้านตนเองที่เกิดจากเซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาอัตโนมัติซึ่งรอดพ้นจากการเลือกไธมิกที่เป็นลบ ดังที่แสดงในโรคภูมิต้านตนเองอื่นๆ 47


      ปรนัย

      ก. โปรตีนที่มีประสิทธิภาพสูงในการกระตุ้นการตอบสนองของทีเซลล์ที่มีประสิทธิผลและจำเพาะเพียงชนิดเดียว
      ข. โปรตีนที่ผลิตโดยเซลล์ที่สร้างแอนติเจนเพื่อเพิ่มความสามารถในการนำเสนอ
      ค. โปรตีนที่ผลิตโดยทีเซลล์เพื่อเพิ่มการกระตุ้นแอนติเจนที่ได้รับจากเซลล์ที่สร้างแอนติเจน
      ง. โปรตีนที่กระตุ้นทีเซลล์ในลักษณะที่ไม่จำเพาะเจาะจงและไม่มีการควบคุม

      TCR ของทีเซลล์ตัวช่วยจับกับอะไร

      A. แอนติเจนที่นำเสนอด้วยโมเลกุล MHC I
      บี. แอนติเจนที่นำเสนอด้วยโมเลกุล MHC II
      C. แอนติเจนอิสระในรูปแบบที่ละลายน้ำได้
      ง. เกิดขึ้นเท่านั้น

      Cytotoxic T เซลล์จะจับกับ TCR ของพวกมันกับข้อใดต่อไปนี้

      A. แอนติเจนที่นำเสนอด้วยโมเลกุล MHC I
      บี. แอนติเจนที่นำเสนอด้วยโมเลกุล MHC II
      C. แอนติเจนอิสระในรูปแบบที่ละลายน้ำได้
      ง. เกิดขึ้นเท่านั้น

      โมเลกุล ________ เป็นไกลโคโปรตีนที่ใช้ในการระบุและแยกแยะเซลล์เม็ดเลือดขาว

      ก. ตัวรับทีเซลล์
      B. ตัวรับบีเซลล์
      ค. MHC I
      ง. กลุ่มของความแตกต่าง

      ตั้งชื่อชุดย่อยของทีเฮลเปอร์เซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตแอนติบอดี


      ความคลาดเคลื่อนทางภูมิคุ้มกันและภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ: การเลือกปฏิบัติด้วยตนเองโดยไม่ใช้ตนเองในระบบภูมิคุ้มกันและความล้มเหลว

      คุณสมบัติที่โดดเด่นอย่างหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันปกติคือมันสามารถตอบสนองต่อจุลินทรีย์หลากหลายชนิด แต่ไม่ตอบสนองต่อแอนติเจน (ตัวเอง) ของแต่ละบุคคล การไม่ตอบสนองต่อแอนติเจนในตัวเองนี้ เรียกอีกอย่างว่าความทนทานต่อภูมิคุ้มกัน ยังคงอยู่แม้ว่ากลไกระดับโมเลกุลที่สร้างความจำเพาะของตัวรับลิมโฟไซต์จะไม่ลำเอียงที่จะแยกตัวรับสำหรับแอนติเจนในตัวเอง กล่าวอีกนัยหนึ่งเซลล์เม็ดเลือดขาวที่มีความสามารถในการรับรู้แอนติเจนในตัวเองนั้นถูกสร้างขึ้นอย่างต่อเนื่องในระหว่างกระบวนการปกติของการเจริญเต็มที่ของลิมโฟไซต์ นอกจากนี้ แอนติเจนในตัวเองจำนวนมากยังสามารถเข้าถึงระบบภูมิคุ้มกันได้ ดังนั้นการไม่ตอบสนองต่อแอนติเจนเหล่านี้จึงไม่สามารถรักษาไว้ได้ง่ายๆ โดยการปกปิดพวกมันจากเซลล์ลิมโฟไซต์ กระบวนการที่เซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APCs) แสดงแอนติเจนต่อทีเซลล์ไม่แยกแยะระหว่างโปรตีนแปลกปลอมและโปรตีนในตัวเอง ดังนั้นเซลล์เม็ดเลือดขาวมักจะเห็นแอนติเจนในตัวเอง มันตามมาว่าต้องมีกลไกที่ป้องกันการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนในตัวเอง กลไกเหล่านี้มีหน้าที่รับผิดชอบต่อลักษณะสำคัญของระบบภูมิคุ้มกัน นั่นคือ ความสามารถในการแยกแยะระหว่างแอนติเจนในตัวเองและที่ไม่ใช่ตนเอง (โดยปกติคือจุลินทรีย์) หากกลไกเหล่านี้ล้มเหลว ระบบภูมิคุ้มกันอาจโจมตีเซลล์และเนื้อเยื่อของแต่ละคน ปฏิกิริยาดังกล่าวเรียกว่า ภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง และโรคที่เกิดขึ้นเรียกว่า โรคภูมิต้านตนเอง นอกเหนือจากการทนต่อการปรากฏตัวของแอนติเจนในตัวเองแล้ว ระบบภูมิคุ้มกันยังต้องอยู่ร่วมกับจุลินทรีย์ทั่วไปจำนวนมากที่อาศัยอยู่บนเยื่อบุผิวของโฮสต์มนุษย์ ซึ่งมักจะอยู่ในสภาวะของการอยู่ร่วมกัน และระบบภูมิคุ้มกันของสตรีมีครรภ์ต้องยอมรับ การปรากฏตัวของทารกในครรภ์ที่แสดงแอนติเจนที่มาจากพ่อ การไม่ตอบสนองต่อจุลชีพทั่วไปและทารกในครรภ์ได้รับการดูแลรักษาโดยกลไกเดียวกันหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการไม่ตอบสนองต่อตนเอง

      ในบทนี้เราตอบคำถามต่อไปนี้:

      ระบบภูมิคุ้มกันไม่ตอบสนองต่อแอนติเจนในตัวเองอย่างไร?

      อะไรคือปัจจัยที่อาจส่งผลต่อการสูญเสียความอดทนและการพัฒนาภูมิต้านทานผิดปกติ?

      ระบบภูมิคุ้มกันไม่ตอบสนองต่อจุลินทรีย์ทั่วไปและทารกในครรภ์อย่างไร?

      บทนี้เริ่มต้นด้วยการอภิปรายเกี่ยวกับหลักการสำคัญและคุณลักษณะของการอดทนต่อตนเอง จากนั้นเราจะหารือเกี่ยวกับกลไกต่างๆ ที่คงไว้ซึ่งความทนทานต่อแอนติเจนในตัวเอง เช่นเดียวกับจุลินทรีย์ทั่วไปและตัวอ่อนในครรภ์ และความอดทนอาจล้มเหลวได้อย่างไร ซึ่งส่งผลให้เกิดภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

      ความอดทนทางภูมิคุ้มกัน: หลักการทั่วไปและความสำคัญ

      ความทนทานต่อภูมิคุ้มกันคือการขาดการตอบสนองต่อแอนติเจนที่เกิดจากการสัมผัสของลิมโฟไซต์ต่อแอนติเจนเหล่านี้ เมื่อเซลล์ลิมโฟไซต์ที่มีตัวรับสำหรับแอนติเจนเฉพาะพบแอนติเจนนี้ ผลลัพธ์ใดๆ ก็ตามที่เป็นไปได้ ลิมโฟไซต์อาจถูกกระตุ้นเพื่อเพิ่มจำนวนและเพื่อแยกความแตกต่างไปเป็นเอฟเฟกเตอร์และเซลล์หน่วยความจำ ซึ่งนำไปสู่แอนติเจนที่ตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิผลซึ่งกระตุ้นการตอบสนองดังกล่าวเรียกว่าอิมมูโนเจนิก ลิมโฟไซต์อาจถูกปิดใช้งานหรือถูกฆ่าตามหน้าที่ ส่งผลให้เกิดแอนติเจนที่ยอมรับได้ซึ่งก่อให้เกิดความทนทานต่อความคลาดเคลื่อนกล่าวกันว่าเป็นสารที่ทนได้ ในบางสถานการณ์ ลิมโฟไซต์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนอาจไม่ทำปฏิกิริยาใดๆ ทั้งสิ้น ปรากฏการณ์นี้ถูกเรียกว่าความไม่รู้ทางภูมิคุ้มกัน หมายความว่าลิมโฟไซต์เพียงเพิกเฉยต่อการมีอยู่ของแอนติเจน โดยปกติจุลินทรีย์จะสร้างภูมิคุ้มกันและแอนติเจนในตัวเองนั้นสามารถทนต่อยาได้

      ทางเลือกระหว่างการกระตุ้นลิมโฟไซต์และความทนทานนั้นถูกกำหนดโดยธรรมชาติของแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ และสัญญาณเพิ่มเติมที่มีอยู่เมื่อแอนติเจนถูกแสดงต่อระบบภูมิคุ้มกัน อันที่จริง แอนติเจนชนิดเดียวกันอาจถูกบริหารให้ในวิธีที่ต่างกันเพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันหรือความทนทาน การสังเกตเชิงทดลองนี้ถูกใช้เพื่อวิเคราะห์ว่าปัจจัยใดเป็นตัวกำหนดว่าการกระตุ้นหรือความคลาดเคลื่อนเกิดขึ้นจากการเผชิญหน้ากับแอนติเจน

      ปรากฏการณ์ของความทนทานต่อภูมิคุ้มกันมีความสำคัญด้วยเหตุผลหลายประการ อย่างแรก ดังที่เราได้กล่าวไว้ในตอนต้น โดยปกติแล้ว แอนติเจนในตัวเองจะทำให้เกิดความอดทน และความล้มเหลวในการทนต่อตนเองเป็นสาเหตุพื้นฐานของโรคภูมิต้านตนเอง ประการที่สอง หากเราเรียนรู้วิธีกระตุ้นความอดทนในเซลล์ลิมโฟไซต์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนที่จำเพาะ เราอาจใช้ความรู้นี้ในการป้องกันหรือควบคุมปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่ไม่ต้องการได้ กลยุทธ์ในการกระตุ้นความอดทนกำลังได้รับการทดสอบเพื่อรักษาโรคภูมิแพ้และโรคภูมิต้านตนเอง และเพื่อป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะ กลยุทธ์เดียวกันนี้อาจมีประโยชน์ในการบำบัดด้วยยีนเพื่อป้องกันการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อผลิตภัณฑ์ของยีนหรือเวกเตอร์ที่แสดงออกใหม่ และแม้กระทั่งสำหรับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดหากผู้บริจาคสเต็มเซลล์มีความแตกต่างทางพันธุกรรมจากผู้รับ

      ความทนทานต่อภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนในตัวเองที่แตกต่างกันอาจเกิดขึ้นเมื่อการพัฒนาลิมโฟไซต์พบแอนติเจนเหล่านี้ในอวัยวะน้ำเหลืองกำเนิด (ส่วนกลาง) กระบวนการที่เรียกว่าความทนทานต่อส่วนกลาง หรือเมื่อลิมโฟไซต์ที่โตเต็มที่พบแอนติเจนในตัวเองในอวัยวะน้ำเหลืองส่วนปลาย (ทุติยภูมิ) หรือเนื้อเยื่อส่วนปลาย เรียกว่า ความทนทานต่ออุปกรณ์ต่อพ่วง ( รูปที่ 9.1 ) ความทนทานต่อส่วนกลางเป็นกลไกของความอดทนต่อแอนติเจนในตัวเองที่มีอยู่ในอวัยวะน้ำเหลืองกำเนิดเท่านั้น กล่าวคือ ไขกระดูกและต่อมไทมัส ความอดทนต่อแอนติเจนในตัวเองที่ไม่มีอยู่ในอวัยวะเหล่านี้ต้องได้รับการกระตุ้นและบำรุงรักษาโดยกลไกต่อพ่วง เรามีความรู้จำกัดว่าแอนติเจนในตัวเองนั้นกระตุ้นความอดทนจากส่วนกลางหรือส่วนปลาย หรือถูกละเลยโดยระบบภูมิคุ้มกัน

      ด้วยภูมิหลังโดยย่อนี้ เราจึงดำเนินการอภิปรายถึงกลไกของความทนทานต่อภูมิคุ้มกันและความล้มเหลวของแต่ละกลไกอาจส่งผลให้เกิดภูมิต้านทานผิดปกติอย่างไร ความคลาดเคลื่อนในเซลล์ T โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CD4 + helper T lymphocytes ถูกกล่าวถึงก่อนเนื่องจากกลไกหลายอย่างของการทนต่อตนเองถูกกำหนดโดยการศึกษาของเซลล์เหล่านี้ นอกจากนี้ เซลล์ CD4 + helper T ได้จัดเตรียมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันเกือบทั้งหมดต่อแอนติเจนของโปรตีน ดังนั้นความอดทนในเซลล์เหล่านี้อาจเพียงพอที่จะป้องกันการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันทั้งแบบอาศัยเซลล์และทางร่างกายต่อโปรตีนในตัวเอง ในทางกลับกัน ความล้มเหลวของความทนทานใน T เซลล์ตัวช่วยอาจส่งผลให้เกิดภูมิต้านทานผิดปกติที่แสดงออกโดยการโจมตีที่อาศัย T เซลล์เป็นสื่อกลางต่อแอนติเจนของเนื้อเยื่อเองหรือโดยการผลิต autoantibodies ที่ต่อต้านโปรตีนในตัวเอง

      ความคลาดเคลื่อนของ Central T Lymphocyte

      กลไกหลักของความทนทานต่อส่วนกลางในเซลล์ T คือการตายของเซลล์ T ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะและการสร้าง CD4 + เซลล์ควบคุม T ( รูปที่ 9.2 ) ลิมโฟไซต์ที่พัฒนาในต่อมไทมัสประกอบด้วยเซลล์ที่มีตัวรับซึ่งสามารถจดจำแอนติเจนได้มากมาย ทั้งในตัวของมันเองและจากภายนอก ถ้าเซลล์ลิมโฟไซต์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่มีปฏิสัมพันธ์อย่างแรงกล้ากับแอนติเจนในตัวเอง ซึ่งแสดงเป็นเปปไทด์ที่จับกับโมเลกุลเชิงซ้อนของฮิสโตเมเจอร์ที่เข้ากันได้ (MHC) ในตัว ลิมโฟไซต์นั้นจะรับสัญญาณที่กระตุ้นการตายของเซลล์ ดังนั้นเซลล์ที่ตอบสนองในตัวเองจะตายก่อนที่เซลล์จะสามารถทำงานได้ตามปกติ กระบวนการนี้เรียกว่าการเลือกเชิงลบ (ดูบทที่ 4 ) เป็นกลไกหลักของความอดทนจากส่วนกลาง กระบวนการคัดเลือกเชิงลบส่งผลต่อเซลล์ CD4 + T ที่ทำปฏิกิริยาในตัวเอง และ CD8 + T เซลล์ ซึ่งจดจำเปปไทด์ในตัวเองที่แสดงโดยโมเลกุล MHC คลาส II และ MHC คลาส I ตามลำดับ เหตุใดเซลล์ลิมโฟไซต์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะตายเมื่อได้รับสัญญาณทีเซลล์รีเซพเตอร์ (TCR) ที่แรงในต่อมไทมัส ในขณะที่เซลล์ลิมโฟไซต์ที่โตเต็มที่ซึ่งรับสัญญาณ TCR ที่แรงในบริเวณรอบนอกนั้นถูกกระตุ้นยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้

      เซลล์ CD4 + T ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะบางตัวที่รับรู้แอนติเจนในต่อมไทมัสที่มีสัมพรรคภาพสูงจะไม่ตาย แต่จะพัฒนาเป็นเซลล์ T ที่ควบคุมและเข้าสู่เนื้อเยื่อส่วนปลาย (ดูรูปที่ 9.2) หน้าที่ของเรกกูเลตทีเซลล์จะอธิบายในบทต่อไป สิ่งที่กำหนดว่าเซลล์ CD4 + T ไทมิกที่รับรู้แอนติเจนในตัวเองจะตายหรือกลายเป็นเซลล์ T ที่ควบคุมไม่ได้

      ลิมโฟไซต์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะอาจมีปฏิกิริยารุนแรงกับแอนติเจน ถ้าแอนติเจนมีอยู่ที่ความเข้มข้นสูงในต่อมไทมัส และหากลิมโฟไซต์แสดงตัวรับที่รู้จักแอนติเจนที่มีความสัมพันธ์สูง แอนติเจนที่กระตุ้นการเลือกเชิงลบอาจรวมถึงโปรตีนที่มีอยู่มากมายทั่วร่างกาย เช่น โปรตีนในพลาสมาและโปรตีนในเซลล์ทั่วไป

      น่าแปลกที่โปรตีนในตัวเองจำนวนมากที่ปกติมีอยู่ในเนื้อเยื่อส่วนปลายบางชนิดเท่านั้น ที่เรียกว่าแอนติเจนที่จำกัดเนื้อเยื่อ ก็แสดงออกในเซลล์เยื่อบุผิวของต่อมไทมัสด้วยเช่นกัน โปรตีนที่เรียกว่า AIRE (ตัวควบคุมภูมิต้านทานผิดปกติ) มีหน้าที่ในการแสดงออกทางไธมิกของแอนติเจนของเนื้อเยื่อส่วนปลายเหล่านี้ การกลายพันธุ์ในยีน AIRE เป็นสาเหตุของความผิดปกติที่หายากที่เรียกว่าโรค autoimmune polyendocrine ในความผิดปกตินี้ แอนติเจนของเนื้อเยื่อหลายชนิดจะไม่แสดงออกในต่อมไทมัสเนื่องจากขาดโปรตีน AIRE ที่ใช้งานได้ ดังนั้น T เซลล์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะซึ่งจำเพาะสำหรับแอนติเจนเหล่านี้จะไม่ถูกกำจัดและไม่พัฒนาเป็นเซลล์ควบคุม เซลล์เหล่านี้เจริญเต็มที่ในเซลล์ T ที่มีความสามารถทำงานซึ่งเข้าสู่ระบบภูมิคุ้มกันส่วนปลายและสามารถทำปฏิกิริยาที่เป็นอันตรายกับแอนติเจนที่จำกัดเนื้อเยื่อ ซึ่งแสดงออกตามปกติในเนื้อเยื่อส่วนปลายที่เหมาะสมแม้ในกรณีที่ไม่มี AIRE ดังนั้น ทีเซลล์ที่จำเพาะสำหรับแอนติเจนเหล่านี้จะโผล่ออกมาจากต่อมไทมัส พบแอนติเจนในเนื้อเยื่อส่วนปลาย และโจมตีเนื้อเยื่อและทำให้เกิดโรค ยังไม่ชัดเจนว่าเหตุใดอวัยวะต่อมไร้ท่อจึงเป็นเป้าหมายที่พบบ่อยที่สุดของการโจมตีด้วยภูมิต้านทานผิดปกตินี้ แม้ว่ากลุ่มอาการที่หายากนี้แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการเลือกเชิงลบในต่อมไทมัสเพื่อรักษาความสามารถในการทนต่อตนเอง แต่ก็ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าข้อบกพร่องในการเลือกเชิงลบมีส่วนทำให้เกิดโรคภูมิต้านตนเองทั่วไปหรือไม่

      ความคลาดเคลื่อนจากส่วนกลางนั้นไม่สมบูรณ์ และเซลล์ลิมโฟไซต์ที่ตอบสนองในตัวเองบางชนิดก็เจริญเต็มที่และมีอยู่ในบุคคลที่มีสุขภาพดี ดังที่กล่าวต่อไป กลไกต่อพ่วงอาจป้องกันการกระตุ้นของลิมโฟไซต์เหล่านี้

      ความทนทานต่อ Lymphocyte T อุปกรณ์ต่อพ่วง

      ความทนทานต่ออุปกรณ์ต่อพ่วงจะเกิดขึ้นเมื่อเซลล์ T ที่เจริญเต็มที่รู้จักแอนติเจนในเนื้อเยื่อรอบข้าง นำไปสู่การหยุดทำงาน (เป็น anergy) หรือเสียชีวิต หรือเมื่อเซลล์ลิมโฟไซต์ที่ทำปฏิกิริยาในตัวเองถูกยับยั้งโดยเซลล์ T ที่ควบคุม (รูปที่ 9.3) แต่ละกลไกเหล่านี้ของความทนทานต่อ T เซลล์ส่วนปลายได้อธิบายไว้ในส่วนนี้ ความคลาดเคลื่อนของอุปกรณ์ต่อพ่วงมีความสำคัญอย่างชัดเจนในการป้องกันการตอบสนองของทีเซลล์ต่อแอนติเจนในตัวเองที่ไม่มีอยู่ในต่อมไทมัส และยังอาจมีกลไกสำรองสำหรับการป้องกันภูมิคุ้มกันอัตโนมัติในสถานการณ์ที่ความทนทานต่อแอนติเจนจากส่วนกลางที่แสดงในต่อมไทมัสไม่สมบูรณ์

      การรู้จำแอนติเจนโดยปราศจากการคิดต้นทุนที่เพียงพอส่งผลให้ทีเซลล์เกิด anergy หรือเสียชีวิต หรือทำให้ทีเซลล์ไวต่อการปราบปรามโดยกฎข้อบังคับทีเซลล์ ดังที่กล่าวไว้ในบทที่แล้ว T lymphocytes ที่ไร้เดียงสาต้องการสัญญาณอย่างน้อยสองสัญญาณเพื่อกระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการสร้างความแตกต่างในเซลล์เอฟเฟกต์และเซลล์หน่วยความจำ: สัญญาณ 1 จะเป็นแอนติเจนเสมอ และสัญญาณ 2 ถูกจัดเตรียมโดย costimulators ที่แสดงบน APC โดยปกติเป็นส่วนหนึ่งของ การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อจุลินทรีย์ (หรือเซลล์เจ้าบ้านที่เสียหาย) (ดู บทที่ 5, รูปที่ 5.6 ) เป็นที่เชื่อกันว่าเซลล์เดนไดรต์ในเนื้อเยื่อปกติที่ไม่ติดเชื้อและอวัยวะต่อมน้ำเหลืองส่วนปลายอยู่ในสถานะพัก (หรือยังไม่บรรลุนิติภาวะ) ซึ่งเซลล์ดังกล่าวมีตัวกำหนดต้นทุนเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย เช่น โปรตีน B7 (ดูบทที่ 5) เซลล์เดนไดรต์เหล่านี้จะประมวลผลและแสดงแอนติเจนในตัวเองซึ่งมีอยู่ในเนื้อเยื่ออย่างต่อเนื่อง ทีลิมโฟไซต์ที่มีรีเซพเตอร์สำหรับแอนติเจนในตัวเองสามารถรับรู้แอนติเจนและด้วยเหตุนี้จึงรับสัญญาณจากตัวรับแอนติเจนของพวกมัน (สัญญาณ 1) แต่ทีเซลล์ไม่ได้รับการคุ้มกันที่รุนแรงเพราะไม่มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ดังนั้น การมีอยู่หรือไม่มีของการจำลองต้นทุนจึงเป็นปัจจัยสำคัญที่กำหนดว่าทีเซลล์ถูกกระตุ้นหรือทนได้

      Anergy

      ภาวะเครียดในเซลล์ T หมายถึงการไม่ตอบสนองทางหน้าที่เป็นเวลานานซึ่งเกิดขึ้นเมื่อเซลล์เหล่านี้รู้จักแอนติเจนในตัวเอง ( รูปที่ 9.4 ) โดยปกติแอนติเจนในตัวเองจะแสดงด้วย costimulators ในระดับต่ำตามที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ การรู้จำแอนติเจนโดยปราศจากการคิดต้นทุนที่เพียงพอถือเป็นพื้นฐานของการเหนี่ยวนำให้เกิด anergy โดยกลไกที่จะอธิบายในภายหลัง เซลล์ที่แพ้ง่ายจะอยู่รอดแต่ไม่สามารถตอบสนองต่อแอนติเจนได้

      กลไกที่กำหนดไว้ดีที่สุดสองอย่างซึ่งรับผิดชอบในการเหนี่ยวนำให้เกิด anergy คือการส่งสัญญาณที่ผิดปกติโดย TCR complex และการส่งสัญญาณยับยั้งจากตัวรับอื่นที่ไม่ใช่ TCR complex

      เมื่อทีเซลล์รับรู้แอนติเจนโดยไม่มีการจำลองต้นทุน คอมเพล็กซ์ TCR อาจสูญเสียความสามารถในการส่งสัญญาณกระตุ้น ในบางกรณี สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นเอ็นไซม์ (ubiquitin ligases) ที่ปรับเปลี่ยนโปรตีนส่งสัญญาณและกำหนดเป้าหมายสำหรับการทำลายภายในเซลล์โดยโปรตีเอส

      ในการจดจำของแอนติเจนในตัวเอง ทีเซลล์ยังอาจใช้รีเซพเตอร์ตัวยับยั้งตัวใดตัวหนึ่งของแฟมิลี CD28, แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์ 4 (CTLA-4 หรือ CD152) หรือโปรตีนการตายของเซลล์ที่ถูกโปรแกรมไว้ 1 (PD-1, CD279) ซึ่งแนะนำในบทที่ 5 ทีเซลล์ที่แพ้อาจแสดงออกในระดับที่สูงขึ้นของตัวรับการยับยั้งเหล่านี้ ซึ่งจะยับยั้งการตอบสนองต่อการรับรู้แอนติเจนที่ตามมา หน้าที่และกลไกการออกฤทธิ์ของตัวรับเหล่านี้ได้อธิบายไว้ในรายละเอียดเพิ่มเติมด้านล่าง

      การควบคุมการตอบสนองของทีเซลล์โดยตัวรับการยับยั้ง

      การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันได้รับอิทธิพลจากความสมดุลระหว่างการมีส่วนร่วมของตัวรับการกระตุ้นและตัวรับการยับยั้ง แนวคิดนี้จัดทำขึ้นสำหรับเซลล์เม็ดเลือดขาว B และ T และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) ในทีเซลล์ รีเซพเตอร์กระตุ้นหลักคือ TCR complex และ costimulatory receptors เช่น CD28 (ดูบทที่ 5 ) และตัวรับยับยั้งที่กำหนดไว้ดีที่สุด หรือที่เรียกว่า coinhibitors คือ CTLA-4 และ PD-1 หน้าที่และกลไกการออกฤทธิ์ของสารยับยั้งเหล่านี้เป็นส่วนเสริม ( รูปที่ 9.5 )

      CTLA-4. CTLA-4 ถูกแสดงออกชั่วครู่บน CD4 + T เซลล์ที่ถูกกระตุ้นและประกอบขึ้นเป็นบนทีเซลล์ควบคุม (อธิบายในภายหลัง) ทำหน้าที่ระงับการกระตุ้นการตอบสนองของทีเซลล์ CTLA-4 ทำงานโดยการปิดกั้นและขจัดโมเลกุล B7 ออกจากพื้นผิวของ APC ซึ่งช่วยลดการจำลองต้นทุนโดย CD28 และป้องกันการกระตุ้นทีเซลล์ (ดูรูปที่ 9-5A) ทางเลือกระหว่างการมีส่วนร่วมของ CTLA-4 หรือ CD28 ถูกกำหนดโดยความสัมพันธ์ของตัวรับเหล่านี้สำหรับ B7 และระดับของการแสดงออกของ B7 CTLA-4 มีสัมพรรคภาพกับโมเลกุล B7 ที่สูงกว่า CD28 ดังนั้นจึงจับ B7 ให้แน่นและป้องกันการจับของ CD28 การแข่งขันนี้มีผลโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อระดับ B7 ต่ำ (ตามที่คาดหวังตามปกติเมื่อ APC แสดงตัวเองและอาจเป็นแอนติเจนของเนื้องอก) ในสถานการณ์เหล่านี้ รีเซพเตอร์ที่มีส่วนร่วมอย่างพิเศษคือ CTLA-4 รีเซพเตอร์ที่มีสัมพรรคภาพสูง อย่างไรก็ตาม เมื่อระดับ B7 สูง (เช่นเดียวกับในการติดเชื้อ) ไม่ใช่ว่าลิแกนด์ทั้งหมดจะถูกครอบครองโดย CTLA-4 และ B7 บางตัวจะพร้อมใช้งานเพื่อจับกับ CD28 ที่กระตุ้นด้วยสัมพรรคภาพต่ำ ซึ่งนำไปสู่การสร้างต้นทุนของทีเซลล์

      พีดี-1. PD-1 ถูกแสดงออกบนเซลล์ CD8 + และ CD4 + T หลังจากการกระตุ้นแอนติเจน หางของไซโตพลาสซึมของมันมีลวดลายส่งสัญญาณยับยั้งด้วยไทโรซีนเรซิดิวที่ฟอสโฟรีเลตเมื่อรับรู้ลิแกนด์ PD-L1 หรือ PD-L2 ของมัน เมื่อได้รับฟอสโฟรีเลตแล้ว ไทโรซีนเหล่านี้จะจับกับไทโรซีนฟอสฟาเตสที่ยับยั้งสัญญาณกระตุ้นที่ขึ้นกับไคเนสจาก CD28 และคอมเพล็กซ์ TCR (ดูรูปที่ 9-5B) เนื่องจากการแสดงออกของ PD-1 บนทีเซลล์เพิ่มขึ้นตามการกระตุ้นทีเซลล์แบบเรื้อรังและการแสดงออกของลิแกนด์เพิ่มขึ้นโดยไซโตไคน์ที่ผลิตขึ้นระหว่างการอักเสบที่ยืดเยื้อ วิถีนี้แอคทีฟมากที่สุดในสถานการณ์ของการกระตุ้นแอนติเจนแบบเรื้อรังหรือซ้ำๆ สิ่งนี้อาจเกิดขึ้นในการตอบสนองต่อการติดเชื้อเรื้อรัง เนื้องอก และแอนติเจนในตัวเอง เมื่อทีเซลล์ที่แสดงออก PD-1 พบลิแกนด์บนเซลล์ที่ติดเชื้อ เซลล์เนื้องอก หรือ APC


      การรับทราบ

      งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยเงินทุนจากสภาวิจัยสุขภาพและการแพทย์แห่งชาติออสเตรเลีย ประเทศออสเตรเลีย

      แบบจำลองการเลือกเซลล์ควบคุม CD25 + T (Treg) แบบไทมิกและอุปกรณ์ต่อพ่วงในต่อมไทมัส ความแตกต่างของไทโมไซต์ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะในเชื้อสาย CD25 + Treg ขึ้นอยู่กับปฏิสัมพันธ์ของ TCR กับสารเชิงซ้อนเปปไทด์ในตัวเอง/MHC คลาส II ภายในช่วงความโลภปานกลางถึงสูง ในบริเวณรอบนอก จำเป็นต้องมีปฏิสัมพันธ์ของ TCR กับแอนติเจนในตัวเองเพื่อความอยู่รอดของเซลล์ CD25 + Treg ดังนั้น บทเพลงสุดท้ายจึงมีแนวโน้มที่จะได้รับอิทธิพลจากชุดของแอนติเจนในตัวเองที่อยู่รอบข้าง อย่างไรก็ตาม สำหรับเซลล์ CD4 + T ที่ไร้เดียงสาทั่วไป การสัมผัสกับแอนติเจนในตัวเองในบริเวณรอบนอกนั้นจำเป็นสำหรับการอยู่รอดเช่นกัน แต่จะส่งผลให้เกิดการลบโคลนหากความต้องการปฏิสัมพันธ์ของ TCR สูง