ข้อมูล

กลไกของโมเลกุลอะไรที่ทำให้สมองเต่ามีความทนทานต่อการขาดออกซิเจนมากขึ้น?

กลไกของโมเลกุลอะไรที่ทำให้สมองเต่ามีความทนทานต่อการขาดออกซิเจนมากขึ้น?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ฉันรู้ว่าสมองของเต่า โดยเฉพาะสมองของสัตว์แต่ละชนิดที่จำศีลและโพรงในโพรง มีความยืดหยุ่นเป็นพิเศษต่อภาวะขาดออกซิเจน และความเสียหายของเนื้อเยื่อใดๆ รองจากเหตุการณ์ขาดออกซิเจน

กลไกระดับโมเลกุลที่เป็นที่รู้จักเบื้องหลังความยืดหยุ่นนี้คืออะไร เกี่ยวเนื่องกับความสามารถของเลือดในการเก็บ/ปล่อยออกซิเจนเป็นระยะเวลานาน หรือเป็นปัจจัยระดับโมเลกุลในเนื้อเยื่อประสาทที่ปกป้องจากการดูถูกเหยียดหยาม?


มีพวงของวรรณคดีในหัวข้อ จุดเริ่มต้นที่ดีน่าจะเป็นคำอธิบายสั้น ๆ ที่มีการอ้างอิงมากมายในวิทยานิพนธ์นี้ (หน้า 8) ไม่ใช่เพื่อพูดถึงบทความอื่น ๆ ที่ปรากฏขึ้นใน Google Scholar: 1, 2

กลไกนี้มีหลายแง่มุมและเกี่ยวข้องกับการลดความต้องการออกซิเจนและ ATP เป็นหลัก: กิจกรรมของเซลล์ประสาทลดลง, ความหนาแน่นของช่องไอออนที่ต่ำกว่า (แต่ไฮเปอร์โพลาไรเซชันของเยื่อหุ้มเซลล์) และอื่นๆ เกี่ยวกับการไหลเวียนของเลือด: "การไหลเวียนของเลือดในสมองยังคงดำเนินต่อไปหรือเพิ่มขึ้น และร้านค้าออกซิเจนและครีเอทีน ฟอสเฟต (PCr) ให้การป้องกันในทันที เมื่อ PCr ลดลง สมองของเต่าก็พึ่งพาไกลโคไลซิสแบบไม่ใช้ออกซิเจนมากขึ้น"


Transcripttomic Responses ของหัวใจและสมองต่อ Anoxia ในเต่าทาสีตะวันตก

เต่าทาสีเป็นเต่าทะเลที่ทนต่อ anoxia ได้มากที่สุด โดยสามารถอยู่รอดได้โดยไม่ต้องใช้ออกซิเจนนานกว่า 4 เดือนที่อุณหภูมิ 3°C และ 30 ชั่วโมงที่อุณหภูมิ 20°C ในการตรวจสอบพื้นฐานของการถอดรหัสของความสามารถนี้ เราใช้ RNA-seq เพื่อหาปริมาณการแสดงออกของ mRNA ในช่องท้องของเต่าที่ทาสีและเทเลนเซฟาลอนหลังจาก 24 ชั่วโมงของ anoxia ที่ 19°C การอ่านได้มาจากยีนที่แตกต่างกัน 22,174 ยีน โดย 13,236 ยีนถูกเปรียบเทียบทางสถิติระหว่างการรักษาสำหรับแต่ละเนื้อเยื่อ ปริมาณ RNA ของเนื้อเยื่อทั้งหมดลดลง 16% ใน telencephalon และ 53% ใน ventricle Telencephalon และ ventricle แสดงการแสดงออก ≥ 2x (การแสดงออกที่เพิ่มขึ้น) ใน 19 และ 23 ยีนตามลำดับ ในขณะที่มีเพียง 4 ยีนใน ventricle เท่านั้นที่มีการเปลี่ยนแปลง ≤ 0.5x (การแสดงออกที่ลดลง) เมื่อเปรียบเทียบผลการรักษาระหว่างสภาวะที่ไม่ปกติและสภาวะปกติในเนื้อเยื่อทั้งสองประเภท ยีน 31 ตัวเพิ่มขึ้น (≥ 2x เปลี่ยนแปลง) และ 2 ตัวลดลง (≤ 0.5 เท่าของการเปลี่ยนแปลง) ยีนที่ได้รับผลกระทบส่วนใหญ่เป็นยีนระยะแรกในทันทีและปัจจัยการถอดรหัสที่ควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์และการเปลี่ยนแปลงการพัฒนาที่ดูเหมือนจะส่งเสริมการหยุดการถอดรหัส การแปลผล และการเผาผลาญ ไม่มียีนที่เกี่ยวข้องกับช่องไอออน การส่งสัญญาณ synaptic การหดตัวของหัวใจ หรือการมีเพศสัมพันธ์ระหว่างการกระตุ้นและหดตัว รูปแบบการแสดงออกทั่วไปในเทเลนเซฟาลอนและทั่วเนื้อเยื่อ แต่ไม่ใช่ในช่องท้อง มีความสัมพันธ์กับต้นทุนเมตาบอลิซึมที่คาดการณ์ไว้ของการถอดรหัส โดยยีนที่สั้นที่สุดและยีนที่มี exon น้อยที่สุดแสดงว่ามีการแสดงออกเพิ่มขึ้นมากที่สุด

การอ้างอิง: Keenan SW, Hill CA, Kandoth C, Buck LT, Warren DE (2015) การตอบสนองการถอดรหัสของหัวใจและสมองต่อ Anoxia ในเต่าทาสีตะวันตก PLOS ONE 10(7): e0131669. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0131669

บรรณาธิการ: Todd Adam Castoe, The University of Texas Arlington, สหรัฐอเมริกา

ได้รับ: 11 มีนาคม 2558 ยอมรับ: 5 มิถุนายน 2558 ที่ตีพิมพ์: 6 กรกฎาคม 2558

ลิขสิทธิ์: © 2015 Keenan และคณะ นี่เป็นบทความการเข้าถึงแบบเปิดที่เผยแพร่ภายใต้เงื่อนไขของ Creative Commons Attribution License ซึ่งอนุญาตให้ใช้ แจกจ่าย และทำซ้ำได้ไม่จำกัดในสื่อใดๆ โดยต้องให้เครดิตผู้เขียนต้นฉบับและแหล่งที่มา

ความพร้อมใช้งานของข้อมูล: ข้อมูลที่เกี่ยวข้องทั้งหมดอยู่ในเอกสาร ไฟล์ข้อมูลสนับสนุน หรือดูผ่าน NCBI (หมายเลขภาคยานุวัติ SRS385157-71) ไฟล์คำอธิบายประกอบสามารถดาวน์โหลดได้จาก: http://figshare.com/articles/mm_cpicta3_gpipe_predictions_gft/1428637 http://figshare.com/articles/c_picta_human_orthologs_with_id_prefix/1428635

เงินทุน: งานนี้ได้รับทุนจาก National Science Foundation (IOS 1253939) ให้กับ DEW และ Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada ถึง LTB ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา การรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูล การตัดสินใจเผยแพร่ หรือการเตรียมต้นฉบับ

การแข่งขันความสนใจ: ผู้เขียนได้ประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน


เอฟเฟกต์เริ่มต้นของ COCAINE: DOPAMINE BUILDUP

โคเคนที่สูดดม รมควัน หรือฉีด จะเข้าสู่กระแสเลือดอย่างรวดเร็วและเข้าสู่สมอง ยาบรรลุผลทางจิตวิทยาหลักในทันที โดยทำให้เกิดสารโดปามีนในระบบประสาท

โดปามีนทำหน้าที่เป็นเครื่องกระตุ้นหัวใจสำหรับเซลล์ประสาทจำนวนมากทั่วสมอง ในทุกช่วงเวลาของชีวิตของเรา โดปามีนมีหน้าที่รักษาเซลล์เหล่านั้นให้ทำงานในระดับที่เหมาะสมของกิจกรรมเพื่อตอบสนองความต้องการและเป้าหมายของเรา เมื่อใดก็ตามที่เราต้องการระดมกล้ามเนื้อหรือจิตใจให้ทำงานหนักขึ้นหรือเร็วขึ้น โดปามีนจะขับเคลื่อนเซลล์สมองที่เกี่ยวข้องบางส่วนให้ก้าวไปสู่ความท้าทาย

โดปามีนมีต้นกำเนิดมาจากชุดของเซลล์สมองที่เรียกว่าเซลล์โดปามีน (ที่สร้างโดปามีน) ซึ่งผลิตโมเลกุลของโดปามีนและปล่อยออกสู่สิ่งแวดล้อม โมเลกุลโดปามีนที่ลอยอิสระบางส่วนจับกับโปรตีนตัวรับบนเซลล์ข้างเคียง (รับ) เมื่อติดแล้ว โดปามีนจะกระตุ้นตัวรับให้เปลี่ยนแรงกระตุ้นทางไฟฟ้าในเซลล์ที่รับ และด้วยเหตุนี้จึงเปลี่ยนการทำงานของเซลล์

ยิ่งโมเลกุลของโดปามีนสัมผัสกับตัวรับมากเท่าใด คุณสมบัติทางไฟฟ้าของเซลล์ที่รับก็จะยิ่งเปลี่ยนแปลงไปมากเท่านั้น เพื่อให้เซลล์ที่ได้รับในแต่ละส่วนของสมองทำงานในระดับความเข้มที่เหมาะสมสำหรับความต้องการในปัจจุบันไม่ว่าจะสูงหรือต่ำเกินไป เซลล์ dopaminergic จะเพิ่มและลดจำนวนโมเลกุลของ dopamine ที่ปล่อยออกมาอย่างต่อเนื่อง พวกเขายังควบคุมปริมาณโดปามีนที่มีอยู่เพื่อกระตุ้นตัวรับโดยการดึงโมเลกุลโดปามีนที่ปล่อยออกมาก่อนหน้านี้กลับเข้าสู่ตัวเอง

โคเคนรบกวนกลไกการควบคุมหลังนี้: มันเชื่อมโยงตัวขนส่งโดปามีนซึ่งเป็นโปรตีนที่เซลล์โดปามีนใช้เพื่อดึงโมเลกุลโดปามีนออกจากสภาพแวดล้อม เป็นผลให้เมื่อมีโคเคนอยู่บนเรือ โมเลกุลของโดปามีนที่มิเช่นนั้นจะถูกหยิบขึ้นมายังคงอยู่ในการทำงาน โดปามีนสร้างและกระตุ้นเซลล์ที่ได้รับมากเกินไป

แม้ว่าโคเคนยังยับยั้งการขนส่งสารเคมีสื่อประสาทอื่น ๆ (norepinephrine และ serotonin) การกระทำของมันในระบบโดปามีนมักคิดว่าสำคัญที่สุด เพื่อให้เข้าใจธรรมชาติอันทรงพลังของการกระทำของโคเคน การตระหนักว่าวิถีโดปามีนในสมองนั้นมีความเก่าแก่มากในแง่ของวิวัฒนาการ พื้นฐานเบื้องต้นพบได้ในหนอนและแมลงวัน ซึ่งนำเราย้อนเวลากลับไป 2 พันล้านปีในวิวัฒนาการ ดังนั้น โคเคนจึงเปลี่ยนวงจรประสาทในสมองที่มีความสำคัญขั้นพื้นฐานต่อการอยู่รอด การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวส่งผลกระทบต่อบุคคลในลักษณะที่ลึกซึ้งซึ่งนักวิทยาศาสตร์ยังคงพยายามทำความเข้าใจ


อ้างอิง

Dixon, S.J. และคณะ Ferroptosis: รูปแบบการตายของเซลล์ nonapoptotic ขึ้นอยู่กับธาตุเหล็ก เซลล์ 149, 1060–1072 (2012). บทความนี้จะแนะนำคำว่าเฟอร์รอพโทซิสเพื่ออธิบายรูปแบบใหม่ของการตายของเซลล์ที่ไม่เป็นอะพอพโทซิสที่ถูกกระตุ้นโดยอีราสตินโมเลกุลขนาดเล็ก.

Distefano, A. M. และคณะ ความเครียดจากความร้อนทำให้เกิดการตายของเซลล์เหมือนเฟอร์รอปโตซิสในพืช เจ. เซลล์ ไบโอล. 216, 463–476 (2017). เอกสารนี้นำเสนอรายงานครั้งแรกของกระบวนการตายของเซลล์ที่มีลักษณะเหมือนเฟอร์รอปโทซิสในพืช.

Bogacz, M. & Krauth-Siegel, R. L. ภาวะขาดสาร Tryparedoxin peroxidase ทำให้เกิด trypanosomes ต่อการตายของเซลล์ประเภท ferroptosis eLife 7, e37503 (2018).

Shen, Q. , Liang, M. L. , Yang, F. , Deng, Y. Z. & Naqvi, N. I. Ferroptosis มีส่วนทำให้เซลล์พัฒนาการตายในการระเบิดของข้าว นิวไฟทอล 227, 1831–1846 (2020).

Jenkins, N. L. และคณะ การเปลี่ยนแปลงของธาตุเหล็กและกลูตาไธโอนส่งเสริมการเกิดเฟอร์รอปโตซิสและความเปราะบางในการแก่ชรา Caenorhabditis elegans. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.56580 (2020). เอกสารนี้แสดงทั้งรายงานแรกของการเกิดภาวะเฟอร์โรปโตซิสใน Caenorhabditis elegans และรายงานครั้งแรกของการเกิดภาวะเฟอร์รอปโตซิสที่เกี่ยวข้องกับความชรา.

Tan, S. , Schubert, D. & Maher, P. Oxytosis: รูปแบบใหม่ของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ สกุลเงิน สูงสุด. เมดิ. เคมี. 1, 497–506 (2001).

Eagle, H. ความต้องการทางโภชนาการของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ ศาสตร์ 122, 501–514 (1955).

Eagle, H. , Piez, K. A. & Oyama, V. I. การสังเคราะห์ทางชีวเคมีของซีสตีนในการเพาะเลี้ยงเซลล์ของมนุษย์ เจ. ไบโอล. เคมี. 236, 1425–1428 (1961).

Coltorti, M. , De Ritis, F. & Giusti, G. กลไกของเอนไซม์ของการทรานส์ซัลเฟอร์ในชีววิทยาและการปฏิบัติทางคลินิก จี.คลิน. เมดิ. 37, 285–323 (1956).

Meister, กลูตาไธโอนเผาผลาญ. วิธีการ เอนไซม์. 251, 3–7 (1995).

Bannai, S. & Kitamura, E. ปฏิสัมพันธ์การขนส่งของ l -cystine และ l -glutamate ในไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ในวัฒนธรรม เจ. ไบโอล. เคมี. 255, 2372–2376 (1980).

Sato, H. , Tamba, M. , Ishii, T. & Bannai, S. การโคลนนิ่งและการแสดงออกของตัวขนส่งแลกเปลี่ยนซิสตีน/กลูตาเมตในพลาสมาเมมเบรนที่ประกอบด้วยโปรตีนสองชนิดที่แตกต่างกัน เจ. ไบโอล. เคมี. 274, 11455–11458 (1999).

Shi, Z. Z. และคณะ การสังเคราะห์กลูตาไธโอนเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาของเมาส์ แต่ไม่ใช่สำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์ในการเพาะเลี้ยง Proc. นัท แอ๊ด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 97, 5101–5106 (2000).

ยันต์, แอล.เจ. และคณะ selenoprotein GPX4 จำเป็นสำหรับการพัฒนาเมาส์และปกป้องจากการดูถูกรังสีและความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ฟรี Radic ไบโอล. เมดิ. 34, 496–502 (2003).

Banjac, A. et al. วัฏจักรซิสทีน/ซิสเทอีน: วัฏจักรรีดอกซ์ที่ควบคุมความไวต่อการต้านทานต่อการตายของเซลล์ เนื้องอก 27, 1618–1628 (2008).

แมนดัล, P.K. et al. ระบบ x – และ thioredoxin reductase 1 ร่วมมือช่วยเหลือการขาดกลูตาไธโอน เจ. ไบโอล. เคมี. 285, 22244–22253 (2010).

Seiler, A. และคณะ กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 สัมผัสและแปลความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นการตายของเซลล์ที่อาศัย 12/15-lipoxygenase และ AIF Metab ของเซลล์ 8, 237–248 (2008). เอกสารนี้นำเสนอรายงานผู้บุกเบิกเกี่ยวกับเส้นทางการตายของเซลล์ที่ไม่ใช่อะพอพโทซิสที่ขึ้นกับ GPX4 ซึ่งทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาท ก่อนที่จะมีการแนะนำคำว่าเฟอร์รอปโตซิส.

Kerr, J. F. , Wyllie, A. H. & amp Currie, A. R. Apoptosis: ปรากฏการณ์ทางชีววิทยาพื้นฐานที่มีผลกระทบอย่างกว้างขวางในจลนพลศาสตร์ของเนื้อเยื่อ บรา เจ. มะเร็ง 26, 239–257 (1972).

Galluzzi, L. และคณะ กลไกระดับโมเลกุลของการตายของเซลล์: คำแนะนำของคณะกรรมการการตั้งชื่อเรื่องการตายของเซลล์ พ.ศ. 2561 เซลล์ตายต่างกัน 25, 486–541 (2018).

Dolma, S. , Lessnick, S. L. , Hahn, W. C. & Stockwell, B. R. การระบุสารต้านเนื้องอกที่คัดเลือกด้วยจีโนไทป์โดยใช้การตรวจคัดกรองสารเคมีที่ทำให้ถึงตายสังเคราะห์ในเซลล์เนื้องอกของมนุษย์ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรม เซลล์มะเร็ง 3, 285–296 (2003). บทความนี้รายงานการค้นพบโมเลกุลขนาดเล็กชนิดใหม่ที่เรียกว่าอีราสตินในหน้าจอสังเคราะห์ที่ทำให้ตายได้ซึ่งมี HRAS ที่ทำให้เกิดมะเร็ง และอีราสตินนั้นกระตุ้นการตายของเซลล์ในรูปแบบที่ไม่ตายตัว.

Yagoda, N. et al. การตายของเซลล์ออกซิเดชันที่ขึ้นกับ RAS–RAF–MEK ที่เกี่ยวข้องกับช่องประจุลบที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า ธรรมชาติ 447, 864–868 (2007).

Yang, W. S. และคณะ การควบคุมการตายของเซลล์มะเร็งเฟอร์โรปโตติกโดย GPX4 เซลล์ 156, 317–331 (2014). เอกสารนี้รายงานว่าโมเลกุลขนาดเล็ก RSL3 ซึ่งชักนำให้เกิดภาวะเฟอร์รอปโตซิส ทำหน้าที่โดยการยับยั้ง GPX4 โดยตรง โดยระบุว่า GPX4 เป็นตัวควบคุมส่วนกลางของเฟอร์รอพโทซิส.

Dixon, S.J. และคณะ การยับยั้งทางเภสัชวิทยาของการแลกเปลี่ยนซิสทีน-กลูตาเมตทำให้เกิดความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมและเฟอร์รอปโตซิส eLife 3, e02523 (2014).

Ursini, F. , Maiorino, M. , Valente, M. , Ferri, L. & Gregolin, C. การทำให้บริสุทธิ์จากตับหมูของโปรตีนที่ปกป้องไลโปโซมและไบโอแมมเบรนจากการย่อยสลายเปอร์ออกซิเดชันและแสดงกิจกรรมกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดสบนฟอสฟาติดิลโคลีนไฮโดรเปอร์ออกไซด์ ไบโอชิม. ชีวฟิสิกส์ Acta 710, 197–211 (1982).

Ursini, F. , Maiorino, M. & Gregolin, C. selenoenzyme phospholipid hydroperoxide กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส ไบโอชิม. ชีวฟิสิกส์ Acta 839, 62–70 (1985).

Maiorino, M. , Conrad, M. & Ursini, F. GPx4, lipid peroxidation และการตายของเซลล์: การค้นพบ การค้นพบใหม่ และปัญหาที่เปิดกว้าง สารต้านอนุมูลอิสระ สัญญาณรีดอกซ์ 29, 61–74 (2017).

Schwarz, K. & Foltz, C. M. Selenium เป็นส่วนสำคัญของปัจจัย 3 ในการต่อต้านการเสื่อมสภาพของตับในอาหาร แยม. เคมี. ซ. 79, 3292–3293 (1957).

Bieri, J. G. ผลของซีลีเนียมและซีสตีนต่อการเกิดเปอร์ออกซิเดชันของไขมันในเนื้อเยื่อที่ขาดวิตามินอี ธรรมชาติ 184, 1148–1149 (1959).

Conrad, M. & Pratt, D. A. พื้นฐานทางเคมีของเฟอร์รอพโทซิส แนท. เคมี. ไบโอล. 15, 1137–1147 (2019).

เบทแมน, แอล. โอเลฟิน ออกซิเดชัน. ถาม รายได้ เคมี. ซ. 8, 147–167 (1954).

ตุ๊กตา S. et al. ACSL4 กำหนดความไวของเฟอร์รอปโตซิสโดยการสร้างองค์ประกอบของไขมันในเซลล์ แนท. เคมี. ไบโอล. 13, 91–98 (2017).

Dixon, S.J. และคณะ พันธุศาสตร์เซลล์เดี่ยวของมนุษย์เผยให้เห็นบทบาทของยีนเมแทบอลิซึมของไขมันในการตายของเซลล์ที่ไม่ตายตัว เอซีเอส เคม. ไบโอล. 10, 1604–1609 (2015). ร่วมกับ Doll et al. (2017) บทความนี้ระบุว่า ACSL4 เป็นตัวควบคุมเชิงบวกที่สำคัญของเฟอร์รอปโตซิส ซึ่งทำหน้าที่โดยอำนวยความสะดวกในการรวม PUFAs เข้ากับฟอสโฟลิปิด.

Zou, Y. และคณะ สถานะของเซลล์มะเร็งที่ขึ้นกับ GPX4 รองรับสัณฐานวิทยาของเซลล์ที่ชัดเจนและให้ความไวต่อการเกิดเฟอร์รอปโตซิส แนท. คอมมูนิตี้ 10, 1617 (2019).

Kagan, V. E. และคณะ PE arachidonic และ adrenic ที่ออกซิไดซ์จะนำทางเซลล์ไปสู่ภาวะเฟอร์รอปโตซิส แนท. เคมี. ไบโอล. 13, 81–90 (2017). บทความนี้ระบุว่า phoshatidylethanolamine phospholipids ที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะกับการตายของเซลล์ ferroptotic.

Kim, J. H. , Lewin, T. M. & Coleman, R. A. การแสดงออกและการกำหนดลักษณะของหนูหนู Acyl-CoA สังเคราะห์ 1, 4 และ 5. การยับยั้งการคัดเลือกโดย triacsin C และ thiazolidinediones เจ. ไบโอล. เคมี. 276, 24667–24673 (2001).

Magtanong, L. et al. กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงเดี่ยวจากภายนอกส่งเสริมสถานะเซลล์ที่ต้านทานต่อเฟอร์รอปโตซิส เซลล์เคมี. ไบโอล. 26, 420–432.e9 (2019). เอกสารนี้รายงานว่า MUFAs ปราบปรามการแข็งตัวของเลือดและการปราบปรามนี้ต้องใช้ACSL3.

Yang, W. S. และคณะ การเกิดเปอร์ออกซิเดชันของกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนโดย lipoxygenases ทำให้เกิดภาวะเฟอร์รอปโตซิส Proc. นัท แอ๊ด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 113, E4966–E4975 (2016).

Tesfay, L. และคณะ Stearoyl-CoA desaturase 1 ช่วยปกป้องเซลล์มะเร็งรังไข่จากการตายของเซลล์ ferroptotic มะเร็ง Res. 79, 5355–5366 (2019).

Viswanathan, V. S. และคณะ การพึ่งพาเซลล์มะเร็งที่ต้านทานการรักษาบนทางเดินของไขมันเปอร์ออกซิเดส ธรรมชาติ 547, 453–457 (2017). เอกสารนี้รายงานว่าเซลล์มะเร็งมีเซนไคม์ซึ่งสัมพันธ์กับการดื้อยาและการแพร่กระจาย ไวต่อการเกิดเฟอร์รอปโตซิส.

Brown, C. W. , Amante, J. J. , Goel, H. L. & Mercurio, A. M. อินทิกริน α6β4 ส่งเสริมการดื้อต่อเฟอร์รอพโทซิส เจ. เซลล์ ไบโอล. 216, 4287–4297 (2017).

Wu, J. และคณะ ปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์กำหนดภาวะเฟอร์รอปโตซิสของเซลล์มะเร็งผ่านการส่งสัญญาณ NF2–YAP ธรรมชาติ 572, 402–406 (2019). เอกสารนี้รายงานว่าการติดต่อระหว่างเซลล์และเซลล์ทำให้เกิดการดื้อต่อเฟอร์รอพโทซิสผ่านทางวิถี NF2–Hippo–YAP และการกลายพันธุ์ของมะเร็งหลายชนิดสามารถใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อทำนายการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อการเหนี่ยวนำให้เกิดเฟอร์รอปโตซิส.

Li, Y. และคณะ การกระตุ้น ACSL4 ที่เหนี่ยวนำโดยภาวะขาดเลือดมีส่วนทำให้เกิดการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อที่อาศัยเฟอร์รอพโทซิสในลำไส้ขาดเลือด/การกลับเป็นเลือดกลับ เซลล์ตายต่างกัน 26, 2284–2299 (2019).

Lei, G. และคณะ บทบาทของเฟอร์รอพโทซิสในการตายของเซลล์ที่เกิดจากรังสีและการปราบปรามของเนื้องอก ความละเอียดของเซลล์ 30, 146–162 (2020). การศึกษานี้รายงานว่าการแผ่รังสีไอออไนซ์ทำให้เกิดภาวะเฟอร์รอปโตซิส ซึ่งบ่งชี้ว่าการใช้รังสีรักษาในทางการแพทย์ส่วนหนึ่งทำงานโดยการกระตุ้นเฟอร์รอปโตซิส.

Porter, N. A. , Caldwell, S. E. & Mills, K. A. กลไกการเกิดออกซิเดชันของอนุมูลอิสระของไขมันไม่อิ่มตัว ไขมัน 30, 277–290 (1995).

Kuhn, H. , Banthiya, S. & van Leyen, K. Mammalian lipoxygenases และความเกี่ยวข้องทางชีวภาพ ไบโอชิม. ชีวฟิสิกส์ Acta 1851, 308–330 (2015).

Li, Y. , Maher, P. & Schubert, D. บทบาทของ 12-lipoxygenase ในการตายของเซลล์ประสาทที่เกิดจากการสูญเสียกลูตาไธโอน เซลล์ประสาท 19, 453–463 (1997).

van Leyen, K. และคณะ Baicalein และ 12/15-lipoxygenase ในสมองขาดเลือด จังหวะ 37, 3014–3018 (2006).

Jin, G. และคณะ การป้องกันการบาดเจ็บของหลอดเลือด: การมีส่วนร่วมของ 12/15-lipoxygenase ต่อการเกิดอาการบวมน้ำหลังจากภาวะขาดเลือดโฟกัสชั่วคราว จังหวะ 39, 2538–2543 (2008).

Friedmann Angeli, J. P. และคณะ การปิดใช้งานตัวควบคุม ferroptosis Gpx4 ทำให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลันในหนู แนท. เซลล์ไบโอล. 16, 1180–1191 (2014). บทความนี้รายงานว่าการสูญเสีย Gpx4 ทำให้เกิดภาวะไตวาย ซึ่งสามารถยับยั้งได้โดยสารยับยั้งเฟอร์รอปโตซิส.

มัตสึชิตะ, M. et al. เปอร์ออกซิเดชันของไขมันในเซลล์ของ T ทำให้เกิดภาวะเฟอร์รอปโตซิสและป้องกันภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อ เจ. เอ็กซ์พี. เมดิ. 212, 555–568 (2015).

Zilka, O. และคณะ เกี่ยวกับกลไกของ cytoprotection โดย ferrostatin-1 และ liproxstatin-1 และบทบาทของ lipid peroxidation ในการตายของเซลล์ ferroptotic เอซีเอส เซ็นต์ วิทย์. 3, 232–243 (2017).

Shah, R. , Shchepinov, M. S. & Pratt, D. A. การแก้ไขบทบาทของ lipoxygenases ในการเริ่มต้นและการดำเนินการของ ferroptosis เอซีเอส เซ็นต์ วิทย์. 4, 387–396 (2018). ร่วมกับ Zilka และคณะ (2017) บทความนี้ประเมินการมีส่วนร่วมสัมพัทธ์ของ LOXs และกลไกการแพร่กระจายของอนุมูลอิสระของเอ็นไซม์ในการไกล่เกลี่ยเฟอร์รอพโทซิส ตลอดจนการทำงานของสารต้านอนุมูลอิสระที่ดักจับอนุมูลอิสระ เช่น เฟอร์โรสแตติน 1 และไลพรอกซ์สแตติน 1 ในการยับยั้งเฟอร์รอพโทซิส.

Chu, B. และคณะ จำเป็นต้องใช้ ALOX12 สำหรับการปราบปรามเนื้องอกที่อาศัย p53 ผ่านวิถีทางเฟอร์รอปโทซิสที่ชัดเจน แนท. เซลล์ไบโอล. 21, 579–591 (2019).

Proneth, B. & Conrad, M. Ferroptosis และ necroinflammation ซึ่งเป็นลิงค์ที่สำรวจได้ไม่ดี เซลล์ตายต่างกัน 26, 14–24 (2019).

Friedmann Angeli, J. P. , Krysko, D. V. & Conrad, M. Ferroptosis ที่ทางแยกของการดื้อยาที่ได้รับจากมะเร็งและการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน แนท. รายได้มะเร็ง 19, 405–414 (2019).

Wenzel, S. E. และคณะ PEBP1 ควบคุมภาวะเฟอร์รอปโตซิสโดยเปิดใช้งานการสร้างสัญญาณการตายของลิพิดจาก lipoxygenase เซลล์ 171, 628–641.e26 (2017).

Vance, R. E. , Hong, S. , Gronert, K. , Serhan, C. N. & Mekalanos, J. J. เชื้อโรคฉวยโอกาส Pseudomonas aeruginosa มีสารอะราชิโดเนต 15-ไลพอกซีเจเนสที่สามารถหลั่งได้ Proc. นัท แอ๊ด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 101, 2135–2139 (2004).

Aldrovandi, M. และคณะ การให้ออกซิเจนจำเพาะของพลาสมาเมมเบรนฟอสโฟลิปิดโดย Pseudomonas aeruginosa lipoxygenase ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและหน้าที่ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ไบโอชิม. ชีวฟิสิกส์ แอคตา โมล เซลล์ไบโอล. ไขมัน 1863, 152–164 (2018).

ดาร์ H. H. et al. Pseudomonas aeruginosa ใช้โฮสต์ phosphatidylethanolamines ที่ไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนเพื่อกระตุ้นการโจรกรรม ferroptosis ในเยื่อบุผิวหลอดลม เจ. คลิน. ลงทุน. 128, 4639–4653 (2018).

Zou, Y. และคณะ Cytochrome P450 oxidoreductase มีส่วนทำให้เกิด phospholipid peroxidation ในเฟอร์รอปโตซิส แนท. เคมี. ไบโอล. 16, 302–309 (2020).

Ghosh, M. K. , Mukhopadhyay, M. & Chatterjee, I. B. NADPH ที่ริเริ่มโดย cytochrome P450 ขึ้นกับ microsomal lipid peroxidation ที่ไม่ขึ้นกับธาตุเหล็ก: การป้องกันเฉพาะโดยกรดแอสคอร์บิก มล. เซลล์ไบโอเคมี. 166, 35–44 (1997).

Zhang, D. L. , Ghosh, M. C. & Rouault, T. A. หน้าที่ทางสรีรวิทยาของโปรตีนควบคุมธาตุเหล็กในสภาวะสมดุลของเหล็ก — การปรับปรุง ด้านหน้า. ฟา. 5, 124 (2014).

Andrews, N. C. & amp Schmidt, P. J. Iron homeostasis อันนุ. รายได้ Physiol. 69, 69–85 (2007).

Hou, W. et al. Autophagy ส่งเสริมภาวะเฟอร์รอปโตซิสโดยการสลายตัวของเฟอร์ริติน ออโตฟาจี 12, 1425–1428 (2016).

เกา M. et al. Ferroptosis เป็นกระบวนการการตายของเซลล์ autophagic ความละเอียดของเซลล์ 26, 1021–1032 (2016). ร่วมกับ Ho et al. (2016) บทความนี้รายงานว่าเฟอร์ริติโนฟาจี การเสื่อมสลายของเฟอร์ริตินผ่านกระบวนการออโตฟาจิก ช่วยอำนวยความสะดวกในการเกิดเฟอร์รอปโตซิส.

Gao, M. , Monian, P. , Quadri, N. , Ramasamy, R. & Jiang, X. Glutaminolysis และ transferrin ควบคุมเฟอร์รอพโตซิส มล. เซลล์ 59, 298–308 (2015). บทความนี้รายงานว่า glutaminolysis และ transferrin-derived iron มีความจำเป็นสำหรับโรคหลอดเลือดตีบที่เกิดจากการขาดซิสเทอีน และเป็นรายงานฉบับแรกที่แสดงให้เห็นว่าการยับยั้งการเกิดเฟอร์รอพโทซิสอาจมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคหัวใจขาดเลือด.

Tuo, Q.Z. และคณะ การส่งออกเหล็กที่มีเอกภาพเป็นสื่อกลางช่วยป้องกันความเสียหายของเฟอร์โรปโตติกหลังจากโรคหลอดเลือดสมองตีบ มล. จิตแพทย์. 22, 1520–1530 (2017). เอกสารนี้รายงานว่าการยับยั้งการเกิดเฟอร์รอปโตซิสช่วยลดขอบเขตของโรคหลอดเลือดสมองตีบ โดยให้เหตุผลสำหรับกลยุทธ์ในอนาคตในการต่อสู้กับภาวะสมองขาดเลือด.

บราวน์, C. W. et al. Prominin2 กระตุ้นการดื้อต่อเฟอร์รอปโตซิสโดยการกระตุ้นการส่งออกธาตุเหล็ก กำลังพัฒนา เซลล์ 51, 575–586.e4 (2019).

Kwon, M. Y. , Park, E. , Lee, S. J. & Chung, S. W. Heme oxygenase-1 เร่งการตายของเซลล์ ferroptotic ที่เกิดจาก erastin Oncotarget 6, 24393–24403 (2015).

Sun, X. และคณะ การเปิดใช้งานเส้นทาง p62–Keap1–NRF2 ช่วยป้องกันเฟอร์รอปโตซิสในเซลล์มะเร็งตับ วิทยาตับ 63, 173–184 (2016).

ฝาง X. et al. การสูญเสีย cardiac ferritin H ช่วยให้ cardiomyopathy ง่ายขึ้นผ่าน Slc7a11-mediated ferroptosis เซอร์ ความละเอียด 127, 486–501 (2020).

Yu, Y. และคณะ ตับ Transferrin มีบทบาทในสภาวะสมดุลของธาตุเหล็กอย่างเป็นระบบและภาวะเหล็กในตับ เลือด 136, 726–739 (2020).

เกา M. et al. บทบาทของไมโตคอนเดรียในเฟอร์รอปโทซิส มล. เซลล์ 73, 354–363.e3 (2019). เอกสารนี้รายงานว่าฟังก์ชันการเผาผลาญตามปกติของไมโตคอนเดรียส่งเสริมภาวะเฟอร์รอพโทซิสที่เกิดจากการกีดกันซิสเทอีน และการสูญเสียฟูมาเรสต้านเนื้องอกสามารถทำให้เซลล์ต้านทานต่อเฟอร์รอปโตซิสได้มากขึ้น.

Doherty, J. & Baehrecke, E. H. ชีวิต ความตาย และ autophagy แนท. เซลล์ไบโอล. 20, 1110–1117 (2018).

Tan, S. L. , Sagara, Y. , Lin, Y. B. , Maher, P. & Schubert, D. การควบคุมการผลิตออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาระหว่างการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ เจ. เซลล์ ไบโอล. 141, 1423–1432 (1998).

Gao, Z. และคณะ สวิตช์ระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับ OsCUL3a มีหน้าที่ในการเผาผลาญของเซลล์ การตายของเซลล์ และความต้านทานโรค เจ. อากริก. เคมีอาหาร. 68, 5471–5482 (2020).

Hajdinak, P. , Czobor, A. & Szarka, A. บทบาทที่เป็นไปได้ของ acrolein ในการตายของเซลล์ที่มีลักษณะเหมือน PLOS ONE 14, e0227278 (2019).

Dangol, S. , Chen, Y. , Hwang, B. K. & Jwa, N. S. การตายของเซลล์เฟอร์โรปโตติกที่ขึ้นกับธาตุเหล็กและออกซิเจนในข้าว–Magnaporthe oryzae ปฏิสัมพันธ์ ปลูก. เซลล์ 31, 189–209 (2019).

Lee, H. และคณะ การเปิดใช้งาน AMPK ที่เน้นความเครียดจากพลังงานจะยับยั้งการเกิดเฟอร์รอปโตซิส แนท. เซลล์ไบโอล. 22, 225–234 (2020).

Li, C. และคณะ แกน LKB1–AMPK ควบคุมภาวะเฟอร์รอปโทซิสในทางลบโดยยับยั้งการสังเคราะห์กรดไขมัน สัญญาณ. การถ่ายโอนข้อมูล เป้า. เธอ. 5, 187 (2020). ร่วมกับลีและคณะ (2020) บทความนี้รายงานว่าความเครียดจากพลังงานยับยั้งการเกิดเฟอร์รอปโตซิสผ่านเส้นทาง AMPK.

Bersuker, K. และคณะ CoQ oxidoreductase FSP1 ทำหน้าที่ขนานกับ GPX4 เพื่อยับยั้งการเกิดเฟอร์รอปโตซิส ธรรมชาติ 575, 688–692 (2019).

ตุ๊กตา S. et al. FSP1 เป็นตัวยับยั้งเฟอร์รอปโตซิสที่ไม่ขึ้นกับกลูตาไธโอน ธรรมชาติ 575, 693–698 (2019). ร่วมกับ Bersuker และคณะ (2019) บทความนี้รายงานการค้นพบเส้นทางที่ไม่ขึ้นกับ GPX4 ในการยับยั้งการเกิดเฟอร์รอปโตซิสที่เกี่ยวข้องกับ NADPH, FSP1 และ ubiquinone.

Susin, S. A. และคณะ ลักษณะทางโมเลกุลของปัจจัยกระตุ้นการตายของเซลล์ไมโตคอนเดรีย ธรรมชาติ 397, 441–446 (1999).

Wu, M. , Xu, L. G. , Li, X. , Zhai, Z. & Shu, H. B. AMID, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรียที่เหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสซึ่งทำให้เกิดอะพอพโทซิสทำให้เกิดอะพอพโทซิสที่ไม่ขึ้นกับแคสเปส เจ. ไบโอล. เคมี. 277, 25617–25623 (2002).

โอฮิโระ, วาย. และคณะ PRG3 ยีน p53-inducible apoptogenic ใหม่ เข้ารหัสคล้ายคลึงกันของปัจจัยกระตุ้นการตายของเซลล์ (AIF) FEBS เลตต์ 524, 163–171 (2002).

Reinhardt, C. และคณะ AIF เป็นไปตามเส้นทางการนำเข้าไมโตคอนเดรียที่ขึ้นกับ CHCHD4/Mia40 ไบโอชิม. ชีวฟิสิกส์ แอคตา โมล พื้นฐาน Dis. 1866, 165746 (2020).

Elguindy, M. M. & Nakamaru-Ogiso, E. Apoptosis-inducing factor (AIF) และโปรตีนในตระกูล AMID คือ NADH:ubiquinone oxidoreductases (NDH-2) ที่ไวต่อโรเทโนน เจ. ไบโอล. เคมี. 290, 20815–20826 (2015).

Nyquist, S. E. , Barr, R. & Morre, D. J. Ubiquinone จากเศษส่วนอุปกรณ์ Golgi ตับของหนู ไบโอชิม. ชีวฟิสิกส์ Acta 208, 532–534 (1970).

คราฟท์, V. A. N. et al. GTP cyclohydrolase 1/tetrahydrobiopterin ต่อต้านการเกิดเฟอร์รอปโตซิสผ่านการเปลี่ยนแปลงไขมัน เอซีเอส เซ็นต์ วิทย์. 6, 41–53 (2020). บทความนี้รายงานการค้นพบ GCH1–BH4วิถีทางที่ขึ้นกับที่ยับยั้งเฟอร์รอปโตซิสอย่างเป็นอิสระจาก GPX4.

Soula, M. และคณะ ตัวกำหนดเมตาบอลิซึมของความไวของเซลล์มะเร็งต่อตัวเหนี่ยวนำเฟอร์รอปโตซิสตามรูปแบบบัญญัติ แนท. เคมี. ไบโอล. 16, 1351–1360 (2020).

ดักลาส, G. et al. ข้อกำหนดสำหรับ Gch1 และ tetrahydrobiopterin ในการพัฒนาตัวอ่อน กำลังพัฒนา ไบโอล. 399, 129–138 (2015).

การ์เซีย-เบอร์มูเดซ J. et al. การสะสมของสควาลีนในโคเลสเตอรอล auxotrophic lymphomas ป้องกันการตายของเซลล์ออกซิเดชัน ธรรมชาติ 567, 118–122 (2019).

Anandhan, A. , Dodson, M. , Schmidlin, C. J. , Liu, P. & Zhang, D. D. รายละเอียดของระบบป้องกันที่หุ้มเกราะ: บทบาทที่สำคัญของ NRF2 ในการไกล่เกลี่ยการเกิดเฟอร์รอปโตซิส เซลล์เคมี. ไบโอล. 27, 436–447 (2020).

Conrad, M. & Proneth, B. Selenium: ติดตามองค์ประกอบสำคัญของการตายของเซลล์ ferroptotic เซลล์เคมี. ไบโอล. 27, 409–419 (2020).

Ingold, I. et al. การใช้ซีลีเนียมโดย GPX4 เป็นสิ่งจำเป็นเพื่อป้องกันเฟอร์รอปโตซิสที่เกิดจากไฮโดรเปอร์ออกไซด์ เซลล์ 172, 409–422.e21 (2018).

Alim, I. et al. ซีลีเนียมขับเคลื่อนโปรแกรมดัดแปลงการถอดรหัสเพื่อป้องกันภาวะเฟอร์รอปโตซิสและรักษาโรคหลอดเลือดสมอง เซลล์ 177, 1262–1279.e25 (2019).

Speckmann, B. และคณะ การเหนี่ยวนำการแสดงออกของกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 ในระหว่างการสร้างความแตกต่างของเซลล์ enterocytic เจ. ไบโอล. เคมี. 286, 10764–10772 (2011).

Huang, H. S. , Chen, C. J. & Chang, W. C. CCAAT-box binding factor NF-Y จำเป็นสำหรับการแสดงออกของ phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase ในเซลล์มะเร็งผิวหนังของมนุษย์ A431 FEBS เลตต์ 455, 111–116 (1999).

Ufer, C. และคณะ การควบคุมการแปลของการแสดงออกของกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 ผ่านปัจจัยการจับลำดับที่อุดมด้วยกัวนีน 1 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาสมองของตัวอ่อน ยีนส์เดฟ 22, 1838–1850 (2008).

Schneider, M. และคณะ การหยุดชะงักของไมโตคอนเดรีย กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากในผู้ชาย ฟาเซบ เจ 23, 3233–3242 (2009).

Orian, L. และคณะ การเกิดออกซิเดชันของ Selenocysteine ​​ในการเร่งปฏิกิริยากลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส: การศึกษากลศาสตร์ควอนตัมที่สนับสนุนโดย MS ฟรี Radic ไบโอล. เมดิ. 87, 1–14 (2015).

ชิมาดะ K. et al. การสำรวจกลไกการตายของเซลล์ทั่วโลกเผยให้เห็นการควบคุมการเผาผลาญของเฟอร์รอปโตซิส แนท. เคมี. ไบโอล. 12, 497–503 (2016). เอกสารนี้รายงานการค้นพบสารชักนำให้เกิดเฟอร์รอพโทซิส FIN56 ซึ่งทำหน้าที่โดยการทำลายโปรตีน GPX4 และยับยั้งการผลิตยูบิควิโนนที่ได้จากเมวาโลเนต.

Gaschler, M. M. และคณะ FINO2 เริ่มต้นการเกิดเฟอร์รอปโตซิสผ่านการหยุดการทำงานของ GPX4 และการเกิดออกซิเดชันของเหล็ก แนท. เคมี. ไบโอล. 14, 507–515 (2018).

Chen, G. Q. และคณะ สารประกอบอาร์เตมิซินินทำให้เซลล์มะเร็งไวต่อการเกิดเฟอร์รอพโทซิสโดยควบคุมสภาวะสมดุลของเหล็ก เซลล์ตายต่างกัน 27, 242–254 (2020).

Horikoshi, N. , Cong, J. , Kley, N. & Shenk, T. การแยก cDNA ที่แสดงออกอย่างแตกต่างจากเซลล์ apoptotic ที่ขึ้นกับ p53: การกระตุ้นการคล้ายคลึงกันของมนุษย์ของ แมลงหวี่ ยีนเปอร์ออกซิดาซิน ไบโอเคมี. ชีวฟิสิกส์ ความละเอียด คอมมูนิตี้ 261, 864–869 (1999).

Chorley, B.N. และคณะ การระบุยีนควบคุม NRF2 แบบใหม่โดย ChIP-Seq: อิทธิพลต่อเรตินอยด์ X รีเซพเตอร์ α กรดนิวคลีอิก 40, 7416–7429 (2012).

Nguyen, H. P. และคณะ Aifm2 ซึ่งเป็น NADH ออกซิเดส สนับสนุนไกลโคไลซิสที่แข็งแรง และจำเป็นสำหรับการสร้างความร้อนจากความเย็นและอาหาร มล. เซลล์ 77, 600–617.e4 (2020).

Venkatesh, D. และคณะ MDM2 และ MDMX ส่งเสริมการเกิดเฟอร์รอปโตซิสโดยการปรับรูปแบบไขมันโดยอาศัยPPARα ยีนส์เดฟ 34, 526–543 (2020). เอกสารนี้รายงานว่าคอมเพล็กซ์ MDM2–MDMX ช่วยอำนวยความสะดวกในการเกิดเฟอร์รอปโตซิสโดยการยับยั้งการเหนี่ยวนำของ FSP1 ที่เป็นสื่อกลางด้วย PPARα และการลดระดับยูบิควิโนนในเวลาต่อมา.

แฟน, F.Y. et al. ผลการยับยั้งของแกน MEG3/miR-214/AIFM2 ต่อการเจริญเติบโตของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด T-cell อินเตอร์ เจ. ออนคอล. 51, 316–326 (2017).

Pan, D. เส้นทางการส่งสัญญาณของฮิปโปในการพัฒนาและมะเร็ง กำลังพัฒนา เซลล์ 19, 491–505 (2010).

Zhao, B., Lei, Q. Y. & Guan, K. L. The Hippo–YAP pathway: การเชื่อมต่อใหม่ระหว่างการควบคุมขนาดอวัยวะและมะเร็ง สกุลเงิน ความคิดเห็น เซลล์ไบโอล. 20, 638–646 (2008).

Schneider, M. และคณะ การขาดกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 ส่งผลต่อการสร้างเส้นเลือดใหม่ด้วยกิจกรรม 12/15-lipoxygenase ที่เพิ่มขึ้น Neoplasia 12, 254–263 (2010).

Yang, W. H. และคณะ เอฟเฟคเตอร์ทางเดินของฮิปโป TAZ ควบคุมเฟอร์รอพโทซิสในมะเร็งเซลล์ไต ตัวแทนเซลล์ 28, 2501–2508.e4 (2019).

Gul, I. S. , Hulpiau, P. , Saeys, Y. & van Roy, F. วิวัฒนาการและความหลากหลายของแคดเธอรินและคาเทนิน ประสบการณ์ ความละเอียดของเซลล์ 358, 3–9 (2017).

Green, D. R. , Galluzzi, L. & Kroemer, G. การควบคุมการเผาผลาญของเซลล์ตาย ศาสตร์ 345, 1250256 (2014).

Hay, N. Reprogramming การเผาผลาญกลูโคสในมะเร็ง: สามารถใช้รักษามะเร็งได้หรือไม่? แนท. รายได้มะเร็ง 16, 635–649 (2016).

Sugiyama, T. et al. ลักษณะทางคลินิกของมะเร็งเซลล์ใสของรังไข่ ซึ่งเป็นชนิดเนื้อเยื่อวิทยาที่ชัดเจน มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีและดื้อต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบแพลตตินัม มะเร็ง 88, 2584–2589 (2000).

Forrester, S. J. , Kikuchi, D. S. , Hernandes, M. S. , Xu, Q. & Griendling, K. K. ชนิดของออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาในการส่งสัญญาณการเผาผลาญและการอักเสบ เซอร์ ความละเอียด 122, 877–902 (2018).

Ray, P. D. , Huang, B. W. & Tsuji, Y. Reactive oxygen species (ROS) สภาวะสมดุลและการควบคุมรีดอกซ์ในการส่งสัญญาณของเซลล์ สัญญาณเซลล์ 24, 981–990 (2012).

Sies, H. & Jones, D. P. Reactive oxygen species (ROS) เป็นตัวส่งสัญญาณทางสรีรวิทยาของ pleiotropic แนท. รายได้โมล เซลล์. ไบโอ. 21, 363–383 (2020).

Jiang, L. et al. Ferroptosis เป็นกิจกรรมที่เป็นสื่อกลาง p53 ระหว่างการปราบปรามเนื้องอก ธรรมชาติ 520, 57–62 (2015). เอกสารนี้รายงานว่าตัวยับยั้งเนื้องอก p53 ทำหน้าที่ส่วนหนึ่งโดยทำให้เซลล์ไวต่อการเกิดเฟอร์รอปโตซิสโดยลดการแสดงออกของ SLC7A11.

Wang, S. J. และคณะ อะซิทิเลชันมีความสำคัญต่อการเกิดเฟอร์รอปโตซิสที่อาศัย p53 และการปราบปรามของเนื้องอก ตัวแทนเซลล์ 17, 366–373 (2016).

เจนนิส, เอ็ม. และคณะ ความหลากหลายจำเพาะของชาวแอฟริกันในยีน TP53 บั่นทอนการทำงานของตัวยับยั้งเนื้องอก p53 ในแบบจำลองเมาส์ ยีนส์เดฟ 30, 918–930 (2016). เอกสารนี้รายงานว่าความหลากหลายในยีนต้านเนื้องอก TP53 ที่บั่นทอนการปราบปรามของเนื้องอกยังมีกิจกรรมส่งเสริมการเกิดเฟอร์รอปโตซิสที่บกพร่อง.

Xie, Y. และคณะ ตัวยับยั้งเนื้องอก p53 จะจำกัดการเกิดเฟอร์รอปโตซิสโดยการปิดกั้นการทำงานของ DPP4 ตัวแทนเซลล์ 20, 1692–1704 (2017).

Tarangello, A. et al. p53 ยับยั้งการแข็งตัวของเลือดที่เกิดจากความเครียดจากการเผาผลาญในเซลล์มะเร็ง ตัวแทนเซลล์ 22, 569–575 (2018).

Zhang, Y. และคณะ BAP1 เชื่อมโยงการควบคุมการเผาผลาญของเฟอร์รอปโตซิสกับการปราบปรามของเนื้องอก แนท. เซลล์ไบโอล. 20, 1181–1192 (2018).

ทอมลินสัน, ไอ.พี. และคณะ การกลายพันธุ์ของเจิร์มไลน์ใน FH โน้มน้าวให้เกิดเนื้องอกในมดลูกที่สืบทอดมาอย่างเด่นชัด มะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่ผิวหนัง และมะเร็งเซลล์ไต papillary แนท. ยีนต์. 30, 406–410 (2002). เอกสารนี้รายงานว่าสารยับยั้งเนื้องอก BAP1 สามารถทำให้เซลล์ไวต่อการเกิดเฟอร์รอปโตซิสได้โดยการลดการแสดงออกของ SLC7A11.

Green, D. R. ทศวรรษหน้าของการวิจัยการตายของเซลล์: ห้าปริศนา เซลล์ 177, 1094–1107 (2019).

Sato, H. , Fujiwara, K. , Sagara, J. & Bannai, S. การเหนี่ยวนำกิจกรรมการขนส่งซิสทีนในแมคโครฟาจในช่องท้องของเมาส์โดยแบคทีเรียไลโปโพลีแซคคาไรด์ ไบโอเคมี. NS. 310, 547–551 (1995).

วัง W. et al. เซลล์ CD8 + T ควบคุมเนื้องอกเฟอร์รอปโตซิสระหว่างการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง ธรรมชาติ 569, 270–274 (2019). เอกสารนี้รายงานว่าเปิดใช้งาน CD8 + ทีเซลล์ทำหน้าที่ขับเคลื่อนเซลล์เนื้องอกเฟอร์รอพโทซิสผ่านการกดขี่ของ SLC7A11 และการรวมกันของด่านตรวจภูมิคุ้มกันกับการเหนี่ยวนำเฟอร์รอพโทซิสอาจเป็นการรักษามะเร็งที่มีประสิทธิภาพสูง.

Schnurr, K. , Borchert, A. & Kuhn, H. การควบคุมผกผันของเอนไซม์ไลปิดเปอร์ออกซิไดซ์และเอนไซม์ลดไขมัน hydroperoxyl โดย interleukins 4 และ 13 ฟาเส็บ เจ 13, 143–154 (1999).

Hangauer, M.J. และคณะ เซลล์มะเร็งชนิดคงตัวที่ทนต่อยามีความเสี่ยงต่อการยับยั้ง GPX4 ธรรมชาติ 551, 247–250 (2017). การศึกษานี้รายงานว่าเซลล์มะเร็งที่ดื้อยาที่ยังคงมีอยู่หลังจากการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายนั้นไวต่อการยับยั้ง GPX4.

Tsoi, J. และคณะ ดิฟเฟอเรนติเอชันแบบหลายขั้นตอนกำหนดชนิดย่อยของมะเร็งผิวหนังที่มีความเปราะบางที่แตกต่างกันต่อความเครียดออกซิเดชันที่ขึ้นกับธาตุเหล็กที่เกิดจากยา เซลล์มะเร็ง 33, 890–904.e5 (2018).

Manz, D. H. , Blanchette, N. L. , Paul, B. T. , Torti, F. M. & Torti, S. V. เหล็กและมะเร็ง: ข้อมูลเชิงลึกล่าสุด แอน. นิวยอร์ก อคาเด วิทย์. 1368, 149–161 (2016).

Torti, S. V. & Torti, F. M. เหล็กและมะเร็ง: มีการขุดแร่มากขึ้น แนท. รายได้มะเร็ง 13, 342–355 (2013).

de la Vega, M. R. , Chapman, E. & Zhang, D. D. NRF2 และจุดเด่นของโรคมะเร็ง เซลล์มะเร็ง 34, 21–43 (2018).

Hansen, C. G. , Moroishi, T. & Guan, K.L. YAP และ TAZ: จุดเชื่อมต่อสำหรับการส่งสัญญาณฮิปโปและอื่น ๆ เทรนด์ เซลล์ ไบโอล. 25, 499–513 (2015).

Piccolo, S. , Dupont, S. & Cordenonsi, M. ชีววิทยาของ YAP/TAZ: การส่งสัญญาณฮิปโปและอื่น ๆ ฟิสิออล รายได้ 94, 1287–1312 (2014).

Johnston, F. M. & Beckman, M. อัปเดตเกี่ยวกับการจัดการมะเร็งกระเพาะอาหาร สกุลเงิน ออนคอล ตัวแทน 21, 67 (2019).

Bueno, R. และคณะ การวิเคราะห์จีโนมที่ครอบคลุมของมะเร็งเยื่อหุ้มปอดมะเร็งระบุการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นซ้ำ การหลอมรวมของยีน และการเปลี่ยนแปลงการประกบ แนท. ยีนต์. 48, 407–416 (2016).

Hassannia, B. , Vandenabeele, P. & Vanden Berghe, T. กำหนดเป้าหมายเฟอร์รอปโตซิสเพื่อกำจัดมะเร็ง เซลล์มะเร็ง 35, 830–849 (2019).

ฮัสซันเนีย, บี. และคณะ การเหนี่ยวนำโดยมุ่งเป้าไปที่นาโนของกลไกเฟอร์รอปโตติกคู่กำจัดนิวโรบลาสโตมาที่มีความเสี่ยงสูง เจ. คลิน. ลงทุน. 128, 3341–3355 (2018).

Chen, Y. และคณะ การทำโปรไฟล์เชิงปริมาณของโปรตีนคาร์บอนิลเลชันในเฟอร์รอพโทซิสโดยโพรบที่ได้มาจากสวรรค์ แยม. เคมี. ซ. 140, 4712–4720 (2018).

Eaton, J. K. , Ruberto, R. A. , Kramm, A. , Viswanathan, V. S. & Schreiber, S. L. Diacylfuroxans เป็นไนไตรล์ออกไซด์ที่สวมหน้ากากซึ่งยับยั้ง GPX4 โควาเลนต์ แยม. เคมี. ซ. 141, 20407–20415 (2019).

Eaton, J.K. และคณะ การกำหนดเป้าหมายแบบเลือกโควาเลนต์ของ GPX4 โดยใช้อิเล็กโทรไฟล์ไนไตรล์-ออกไซด์ที่ปิดบัง แนท. เคมี. ไบโอล. 16, 497–506 (2020). เอกสารนี้รายงานประเภทใหม่ของอิเล็กโทรฟิลไนไตรล์ออกไซด์ที่สวมหน้ากากเป็น prodrug สำหรับการเลือกเป้าหมาย GPX4 ในเซลล์มะเร็ง.

Sato, H. และคณะ ความไม่สมดุลของรีดอกซ์ในหนูที่ขาดซีสทีน/กลูตาเมต เจ. ไบโอล. เคมี. 280, 37423–37429 (2005).

Robert, S. M. และคณะ การแสดงออกของ SLC7A11 เกี่ยวข้องกับอาการชักและคาดการณ์การรอดชีวิตที่ไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งเนื้องอกชนิดร้ายแรง วิทย์. แปล เมดิ. 7, 289ra286 (2015).

Chung, W.J. และคณะ การยับยั้งการดูดซึมซิสทีนขัดขวางการเจริญเติบโตของเนื้องอกในสมองขั้นต้น เจ. ประสาทวิทยา. 25, 7101–7110 (2005).

Zhang, Y. และคณะ Imidazole ketone erastin กระตุ้นการเกิดเฟอร์รอพโตซิสและชะลอการเติบโตของเนื้องอกในแบบจำลองมะเร็งต่อมน้ำเหลืองของหนูเมาส์ เซลล์เคมี. ไบโอล. 26, 623–633.e9 (2019).

Chen, R. S. และคณะ การหยุดชะงักของ xCT ยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งผ่านทางเส้นทาง caveolin-1/β-catenin เนื้องอก 28, 599–609 (2009).

ซาวาสคาน, N. E. et al. การปิดเสียง xCT ที่รบกวนด้วย RNA ขนาดเล็กใน gliomas ยับยั้งการเสื่อมสภาพของระบบประสาทและบรรเทาอาการบวมน้ำในสมอง แนท. เมดิ. 14, 629–632 (2008).

Arensman, M. D. et al. Cystine-glutamate antiporter xCT deficiency ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในขณะที่รักษาภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอก Proc. นัท แอ๊ด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 116, 9533–9542 (2019).

Daher, B. และคณะ การตัดออกทางพันธุกรรมของ xCT ขนส่งซิสทีนในเซลล์ PDAC ยับยั้ง mTORC1 การเจริญเติบโต การอยู่รอด และการก่อตัวของเนื้องอกผ่านสารอาหารและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน มะเร็ง Res. 79, 3877–3890 (2019).

Lim, J.K.M. et al. Cystine/glutamate antiporter xCT (SLC7A11) อำนวยความสะดวกในการแปลง RAS ที่ทำให้เกิดมะเร็งโดยการรักษาสมดุลรีดอกซ์ภายในเซลล์ Proc. นัท แอ๊ด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 116, 9433–9442 (2019).

Badgley, M. A. และคณะ การสูญเสียซีสเตอีนทำให้เกิดเนื้องอกในตับอ่อนในหนูทดลอง ศาสตร์ 368, 85–89 (2020). การศึกษานี้รายงานว่าการลบล้างพันธุกรรมของ SLC7A11 ไปยับยั้งการพัฒนาของมะเร็งตับอ่อนในรูปแบบการดัดแปลงพันธุกรรมของมะเร็งท่อน้ำในตับอ่อน.

Sato, M. และคณะ การสูญเสียสารต้านซีสทีน/กลูตาเมตในเมลาโนมาทำให้การแพร่กระจายของเนื้องอกลดลง และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของหนูอย่างเห็นได้ชัด อินเตอร์ เจ. มะเร็ง 147, 3224–3235 (2020).

Mei, J. , Webb, S. , Zhang, B. & Shu, H. B. โปรตีน apoptotic ที่เหนี่ยวนำโดย p53 ไม่จำเป็นสำหรับการพัฒนาตามปกติและการปราบปรามเนื้องอก เนื้องอก 25, 849–856 (2006).

ใช่ L.F. et al. ลิพิดเปอร์ออกซิเดชันที่เกิดจากการฉายรังสีจะกระตุ้นการเกิดเฟอร์รอพโทซิสและประสานกับตัวเหนี่ยวนำเฟอร์รอพโทซิส เอซีเอส เคม. ไบโอล. 15, 469–484 (2020). เอกสารนี้รายงานว่าการแผ่รังสีทำให้เกิดเฟอร์รอปโตซิสและสารประกอบที่เหนี่ยวนำให้เกิดเฟอร์รอปโตซิสเป็นสารไวแสง.

Lang, X. และคณะ รังสีรักษาและภูมิคุ้มกันบำบัดส่งเสริมการเกิดออกซิเดชันของไขมันในเนื้องอกและภาวะเฟอร์รอปโตซิสผ่านการกดขี่ร่วมของ SLC7A11 มะเร็ง 9, 1673–1685 (2019).

Li, X. และคณะ สารยับยั้ง Ferroptosis ช่วยลดการเกิดพังผืดในปอดที่เกิดจากรังสี (RILF) ผ่านการปรับลด TGF-1 เจ. อินแฟลม. https://doi.org/10.1186/s12950-019-0216-0 (2019).

Zhang, X. H. และคณะ การแผ่รังสีไอออไนซ์ทำให้เกิดเฟอร์รอพโทซิสในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด granulocyte–macrophage ของไขกระดูกของหนู อินเตอร์ เจ. เรเดียต. ไบโอล. 96, 584–595 (2020).

เบนจามิน อี. เจ. และคณะ สถิติโรคหัวใจและโรคหลอดเลือดสมอง — อัปเดต 2017: รายงานจาก American Heart Association การไหลเวียน 135, E146–E603 (2017).

Lau, A. & Tymianski, ตัวรับ M. Glutamate, ความเป็นพิษต่อระบบประสาทและการเสื่อมของระบบประสาท ฟลั๊ก. โค้ง. ยูโร เจ. กาย 460, 525–542 (2010).

Chen, L. J. , Hambright, W. S. , Na, R. & Ran, Q. T. Ablation ของสารยับยั้ง ferroptosis กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 ในเซลล์ประสาทส่งผลให้เซลล์ประสาทสั่งการเสื่อมอย่างรวดเร็วและเป็นอัมพาต เจ. ไบโอล. เคมี. 290, 28097–28106 (2015).

Hambright, W. S. , Fonseca, R. S. , Chen, L. J. , Na, R. & Ran, Q. T. การระเหยของตัวควบคุม ferroptosis กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 ในเซลล์ประสาท forebrain ส่งเสริมความบกพร่องทางสติปัญญาและความเสื่อมของระบบประสาท รีดอกซ์ ไบโอล 12, 8–17 (2017).

Wirth, E. K. และคณะ การแสดงออกของซีลีโนโปรตีนของเซลล์ประสาทเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาภายในและป้องกันอาการชักและการเสื่อมของระบบประสาท ฟาเส็บ เจ 24, 844–852 (2010).

Belaidi, A. A. & Bush, A. I. เคมีประสาทเหล็กในโรคอัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสัน: เป้าหมายสำหรับการรักษา เจ. นิวโรเคม. 139, 179–197 (2016).

Masaldan, S. , Bush, A. I. , Devos, D. , Rolland, A. S. & Moreau, C. โดดเด่นในขณะที่เหล็กร้อน: เมแทบอลิซึมของเหล็กและเฟอร์รอปโตซิสในระบบประสาทเสื่อม ฟรี Radic ไบโอเมด 133, 221–233 (2019).

ฝาง X. X. et al. Ferroptosis เป็นเป้าหมายในการป้องกัน cardiomyopathy Proc. นัท แอ๊ด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 116, 2672–2680 (2019).

ลิงเกอร์มันน์, A. et al. การตายของเซลล์ท่อไตที่ซิงโครไนซ์เกี่ยวข้องกับเฟอร์รอปโตซิส Proc. นัท แอ๊ด. วิทย์. สหรัฐอเมริกา 111, 16836–16841 (2014).

มาร์ติน-ซานเชซ, D. et al. Ferroptosis แต่ไม่ใช่ necroptosis มีความสำคัญใน AKI ที่เกิดจากกรดโฟลิกที่เป็นพิษต่อไต แยม. ซ. เนฟรอล 28, 218–229 (2017).

Belavgeni, A. , Meyer, C. , Stumpf, J. , Hugo, C. & Linkermann, A. Ferroptosis และ necroptosis ในไต เซลล์เคมี. ไบโอล. 27, 448–462 (2020).

Wen, Q. , Liu, J. , Kang, R. , Zhou, B. & Tang, D. การปลดปล่อยและกิจกรรมของ HMGB1 ในภาวะเฟอร์รอปโตซิส ไบโอเคมี. ชีวฟิสิกส์ ความละเอียด คอมมูนิตี้ 510, 278–283 (2019).

คาร์ลสัน, บี.เอ. และคณะ กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 และวิตามินอีร่วมกันป้องกันการเสื่อมของเซลล์ตับ รีดอกซ์ ไบโอล 9, 22–31 (2016).

Li, W. และคณะ การตายของเซลล์ Ferroptotic และการส่งสัญญาณ TLR4/Trif เริ่มต้นการจัดหานิวโทรฟิลหลังการปลูกถ่ายหัวใจ เจ. คลิน. ลงทุน. 129, 2293–2304 (2019).

Shchepinov, M. S. deuteration กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนกับการเสื่อมสภาพของระบบประสาท เทรนด์ Pharmacol วิทย์. 41, 236–248 (2020).

Stockwell, B. R. และคณะ Ferroptosis: การเชื่อมต่อแบบควบคุมการตายของเซลล์ที่เชื่อมโยงเมตาบอลิซึม ชีววิทยารีดอกซ์ และโรค เซลล์ 171, 273–285 (2017).

ไม, ที. ที. et al. Salinomycin ฆ่าเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งโดยการกักเก็บธาตุเหล็กในไลโซโซม แนท. เคมี. 9, 1025–1033 (2017).

Feng, H. et al. ตัวรับ Transferrin เป็นเครื่องหมายเฟอร์รอปโทซิสเฉพาะ ตัวแทนเซลล์ 30, 3411–3423.e7 (2020). เอกสารนี้รายงานว่าทรานเฟอร์ริน รีเซพเตอร์ TfR1 เป็นตัวบ่งชี้สำหรับเฟอร์รอพโทซิส ซึ่งเป็นวิธีการเพิ่มเติมในการตรวจสอบเฟอร์รอปโตซิสนอกเหนือจากการตรวจลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน.

Aron, A. T. , Loehr, M. O. , Bogena, J. & Chang, C. J. โพรบ FRET ที่อิงตามปฏิกิริยาของเอนโดเปอร์ออกไซด์สำหรับการถ่ายภาพการเรืองแสงแบบอัตราส่วนของแอ่งเหล็กที่ไม่มีชีวิตในเซลล์ที่มีชีวิต แยม. เคมี. ซ. 138, 14338–14346 (2016).

Devos, D. และคณะ การกำหนดเป้าหมายธาตุเหล็กที่คีเลตได้เป็นวิธีการรักษาโรคพาร์กินสัน สารต้านอนุมูลอิสระ ป้ายรีดอกซ์ 21, 195–210 (2014).

Zhang, Z. และคณะ การกระตุ้นของเฟอร์ริติโนฟาจีเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับโปรตีนที่จับกับอาร์เอ็นเอ ELAVL1/HuR เพื่อควบคุมเฟอร์รอพโทซิสในเซลล์ตับสเตลเลต ออโตฟาจี 14, 2083–2103 (2018).

Hu, C. L. และคณะ ลดการแสดงออกของกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส-4 ที่ยับยั้งเฟอร์รอพโทซิสในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและโรคไข้สมองอักเสบจากภูมิต้านตนเองในการทดลอง เจ. นิวโรเคม. 148, 426–439 (2019).

Kim, E. H. , Wong, S. W. & Martinez, J. โปรแกรมเนื้อร้ายและโรค: เราขัดจังหวะการตั้งโปรแกรมปกติของคุณเพื่อทำให้เกิดการอักเสบของเนื้อร้าย เซลล์ตายต่างกัน 26, 25–40 (2019).

Amaral, E. P. และคณะ บทบาทสำคัญสำหรับภาวะเฟอร์รอปโทซิสใน เชื้อวัณโรค- สาเหตุการตายของเซลล์และเนื้อร้ายของเนื้อเยื่อ เจ. เอ็กซ์พี. เมดิ. 216, 556–570 (2019).

Park, E. J. , Park, Y. J. , Lee, S. J. , Lee, K. & Yoon, C. ควันบุหรี่ทั้งหมดควบแน่นทำให้เกิดเฟอร์รอพโทซิสในเซลล์เยื่อบุผิวหลอดลมของมนุษย์ ท็อกซิคอล เลตต์. 303, 55–66 (2019).

Yoshida, M. และคณะ การมีส่วนร่วมของเซลล์เยื่อบุผิวที่เกิดจากควันบุหรี่ในการเกิดโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง แนท. คอมมูนิตี้ 10, 3145 (2019).

Nobuta, H. และคณะ การตายของ Oligodendrocyte ในโรค Pelizaeus–Merzbacher ได้รับการช่วยเหลือโดยการทำคีเลชั่นธาตุเหล็ก เซลล์ สเต็มเซลล์ 25, 531–541.e6 (2019).

Wortmann, M. และคณะ การขาดกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 และวิตามินอีรวมกันทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตันหลายชนิดและหนูตายก่อนกำหนด เซอร์ ความละเอียด 113, 408–417 (2013). เอกสารนี้รายงานว่าฟีโนไทป์ที่เกิดจากการสูญเสียตัวควบคุมหลักเฟอร์รอพโทซิส GPX4 สามารถปกปิดได้ด้วยวิตามินอีในอาหารในเนื้อเยื่อบางชนิดในหนู.

อัลทามูระ, S. et al. กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส 4 และวิตามินอีควบคุมการเจริญเติบโตของเรติคูโลไซต์ ภาวะเม็ดเลือดแดงจากความเครียด และสภาวะสมดุลของเหล็ก โลหิตวิทยา 105, 937–950 (2020).

ไคลน์ อี.เอ. และคณะ วิตามินอีและความเสี่ยงของมะเร็งต่อมลูกหมาก: การทดลองป้องกันมะเร็งซีลีเนียมและวิตามินอี (SELECT) จามา 306, 1549–1556 (2011).

Shah, R. , Farmer, L. A. , Zilka, O. , Van Kessel, A. T. M. & Pratt, D. A. Beyond DPPH: การใช้การเรืองแสงที่เปิดใช้งานการยับยั้ง autoxidation เพื่อทำนายการช่วยชีวิตเซลล์ออกซิเดชัน เซลล์เคมี. ไบโอล. 26, 1594–1607.e7 (2019).


ฉลามอินทรธนู

ภาวะขาดออกซิเจนในเขตร้อน

ตัวอย่างที่ได้รับการศึกษาอย่างดีที่สุดของสัตว์มีกระดูกสันหลังที่ทนต่อการขาดออกซิเจนและ anoxia โดยเฉพาะอย่างยิ่งปลาคาร์พ crucian, ปลาทอง และเต่าน้ำจืด ได้พัฒนาความทนทานต่อการขาดออกซิเจนของพวกมันเพื่อตอบสนองต่อการอยู่เหนือฤดูหนาวในน้ำจืดที่อุณหภูมิใกล้ 0 องศาเซลเซียส ที่อุณหภูมิต่ำเหล่านี้ ช่วงเวลาที่พวกเขาสามารถอยู่รอดได้เป็นเวลาหลายเดือน อาจเป็นผลข้างเคียงของความสามารถในการออกซิกในฤดูหนาว สัตว์เหล่านี้ยังสามารถทนต่อ anoxia ได้สองสามชั่วโมงหรือวันที่อุณหภูมิสูง (20–25°C) เนื่องจากอย่างน้อยก็เป็นส่วนหนึ่งของสถานการณ์ที่ผิดธรรมชาติ กลไกที่ใช้เพื่อความอยู่รอดในอุณหภูมิที่สูงเช่นนี้อาจประสานงานกันไม่ค่อยดีนัก อันที่จริงพบว่าปลาทองแสดงการตายของเซลล์ประสาทหลังจากขาดออกซิเจนเป็นเวลา 4 ชั่วโมงที่อุณหภูมิ 22°C(Poli et al., 2003) ในทางตรงกันข้าม ฉลามอินทรธนูมีวิวัฒนาการให้ทนต่อการได้รับภาวะขาดออกซิเจนอย่างรุนแรงซ้ำๆ (5% ของนอร์ม็อกเซีย) และแม้กระทั่งภาวะขาดออกซิเจนที่อุณหภูมิ 25–30°C (Wise et al., 1998 Renshaw et al., 2002) โดยไม่ได้รับความเสียหายจากสมอง ซึ่งรวมถึง การตายของเซลล์ประสาทล่าช้า(Renshaw and Dyson, 1999 Renshaw et al., 2002) มีสัตว์มีกระดูกสันหลังอื่นๆ เพียงไม่กี่ชนิด รวมทั้งปลาคางคก (Opsanus เทา Ultsch et al., 1981), ปลาหมอสีออสการ์ (Astronotus occellatus Muuse et al., 1998) และปลานิล (Oreochromis niloticus Fernandez and Rantin, 1989) เป็นที่ทราบกันดีว่าทนต่อภาวะขาดออกซิเจนที่อุณหภูมิสูงกว่า 25 องศาเซลเซียส

มีการศึกษาความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนในปลาฉลามอินทรธนูซึ่งอาศัยอยู่ตามแนวปะการังรอบเกาะเฮรอน ซึ่งเป็นแนวปะการังขนาดเล็กและต่ำที่ตั้งอยู่ใกล้กับปลายด้านใต้ของแนวปะการัง Great Barrier Reef เมื่อน้ำลงในเวลากลางคืน น้ำบนแท่นแนวปะการังขนาดใหญ่ (∼3×10 กม.) ถูกตัดขาดจากมหาสมุทรโดยรอบ ทำให้เกิดแอ่งน้ำขนาดใหญ่มาก เมื่อสิ่งนี้เกิดขึ้นในคืนที่สงบและมีการเคลื่อนไหวของน้ำเพียงเล็กน้อย การหายใจของปะการังและสิ่งมีชีวิตที่เกี่ยวข้องทั้งหมดอาจทำให้น้ำ [O2]ลดลงต่ำกว่า 18% ของความอิ่มตัวของอากาศ(Routley et al., 2002)

การตอบสนองทางสรีรวิทยาทั่วไปต่อภาวะขาดออกซิเจน

เช่นเดียวกับปลาคาร์ป crucian ฉลามอินทรธนูที่ขาดออกซิเจนยังคงความสามารถในการเคลื่อนไหว อย่างน้อยในตอนแรก ในช่วงขาดออกซิเจนหรือ anoxia อย่างไรก็ตาม ดังที่ชี้ให้เห็นด้านล่าง การขาดออกซิเจนเป็นระยะเวลานานอาจทำให้ปลาฉลามอินทรธนูเข้าสู่ภาวะเมตาบอลิซึมที่ลึกกว่า ซึ่งสูญเสียการตอบสนองต่อสิ่งเร้าภายนอกไปมาก ในระดับทางเดินหายใจ มีการเปลี่ยนแปลงรูปแบบการแพร่กระจายของเหงือกในปลาฉลามอินทรธนูที่อาจให้บริการเพื่อให้การดูดซึมออกซิเจนดีขึ้น (K.-O. Stensløkken, L. Sundin, GE Nilsson และ GMC Renshaw, การสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่) และความถี่ในการช่วยหายใจ เพิ่มขึ้นเพื่อให้เกิดความอดทนในระยะสั้นต่อภาวะขาดออกซิเจนในระดับปานกลาง(Routley et al., 2002) ที่น่าสนใจ การตอบสนองทางสรีรวิทยาพื้นฐานอื่นๆ ของฉลามอินทรธนูต่อภาวะขาดออกซิเจนดูเหมือนจะแตกต่างจากการตอบสนองของสัตว์มีกระดูกสันหลังอื่นๆ รวมถึงการตอบสนองที่พร้อมจะทนต่อการขาดออกซิเจน ดังนั้น ไม่เหมือนกับสัตว์อื่นๆ ฉลามอินทรธนูไม่เพิ่มระดับน้ำตาลในเลือดหรือฮีมาโตคริตระหว่างภาวะขาดออกซิเจนเฉียบพลันหรือเรื้อรัง อันที่จริง ฮีมาโตคริตของมันค่อนข้างต่ำ (10–15% Routley et al.,2002) นอกจากนี้ การไหลเวียนของเลือดในสมองจะคงอยู่แทนที่จะเพิ่มขึ้นในช่วงขาดออกซิเจน (Söderström et al.,1999b) ในสัตว์มีกระดูกสันหลังอื่นๆ เกือบทั้งหมดที่มีการตรวจสอบ ตั้งแต่ปลาและกบจากระยะไกลไปจนถึงจระเข้ เต่า และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การไหลเวียนของเลือดในสมองถูกกระตุ้นโดยการขาดออกซิเจน (Söderström et al., 1999a,b Söderström-Lauritzen et al.,2001) อย่างไรก็ตาม ดูเหมือนว่าจะมีการขยายตัวของหลอดเลือดในสมองที่เกิดจากการขาดออกซิเจนในสมองฉลามอินทรธนู เนื่องจากฉลามแสดงความดันโลหิตลดลง 50% (ร่วมกับหัวใจเต้นช้า) ระหว่างการขาดออกซิเจน (Söderström et al.,1999b) อย่างไรก็ตาม ไม่เหมือนกับสัตว์มีกระดูกสันหลังอื่นๆ ส่วนใหญ่ อะดีโนซีนดูเหมือนจะไม่เกี่ยวข้องกับการขยายหลอดเลือดในสมองที่ขาดออกซิเจน (Söderström et al.,1999b)

Hypoxic-preconditioning กระตุ้นการตอบสนองของเมตาบอลิซึมและระบบทางเดินหายใจ

การสัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจนในตอนที่ไม่ทำให้เสียชีวิตจะเพิ่มความทนทานต่อการขาดออกซิเจนในทั้งสายพันธุ์ที่ทนต่อ (Prosser et al.,1957) และสายพันธุ์ที่ไม่ทนต่อ (Dirnagl et al., 2003 Samoilov et al., 2003) ที่น่าสนใจคือ วิธีที่ฉลามอินทรธนูสัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจนบนแนวปะการังนั้นดูจะขนานกันตามธรรมชาติกับระบบการรักษาก่อนการบำบัดที่ขาดออกซิเจน ซึ่งเรียกว่าภาวะขาดออกซิเจนในสภาวะแวดล้อมในวิทยาศาสตร์ชีวการแพทย์ ในช่วงแรกของกระแสน้ำในฤดูใบไม้ผลิ กระแสน้ำจะลดลงและลดลงในคืนถัดๆ ไป ดังนั้นปลาฉลามอินทรธนูจะมีระยะเวลาขาดออกซิเจนนานขึ้นและนานขึ้น (รูปที่ 3)

สภาวะขาดออกซิเจนบนแท่นแนวปะการังเช่นเดียวกับเกาะเฮรอน (A) เมื่อน้ำขึ้นต่ำมาก น้ำบนแท่นจะตัดขาดจากมหาสมุทรโดยรอบ ทำให้เกิดแอ่งน้ำขนาดใหญ่มาก หากสิ่งนี้เกิดขึ้นในเวลากลางคืน การหายใจของสิ่งมีชีวิตในแนวปะการังจะทำให้น้ำขาดออกซิเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในคืนที่สงบและมีคลื่นน้อย (B) แผนภูมิน้ำขึ้นน้ำลงแสดงช่วงเวลาที่น้ำขึ้นลงและลดลงในช่วงสองสามวัน เป็นผลให้เวลาที่น้ำบนแท่นแนวปะการังถูกตัดการเชื่อมต่อจากมหาสมุทรจะมีความยาวเพิ่มขึ้นในแต่ละคืนต่อมา ทำให้อาการขาดออกซิเจนในตอนกลางคืนยาวนานขึ้นและนานขึ้นและรุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ 'ช่วงการปรับสภาพตามธรรมชาติ' ดังกล่าวเกิดขึ้นเดือนละครั้งหรือสองครั้ง

สภาวะขาดออกซิเจนบนแท่นแนวปะการังเช่นเดียวกับเกาะเฮรอน (A) เมื่อน้ำขึ้นต่ำมาก น้ำบนแท่นจะตัดขาดจากมหาสมุทรโดยรอบ ทำให้เกิดแอ่งน้ำขนาดใหญ่มาก หากสิ่งนี้เกิดขึ้นในเวลากลางคืน การหายใจของสิ่งมีชีวิตในแนวปะการังจะทำให้น้ำขาดออกซิเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในคืนที่สงบและมีคลื่นน้อย (B) แผนภูมิน้ำขึ้นน้ำลงแสดงช่วงเวลาที่น้ำขึ้นลงและลดลงในช่วงสองสามวัน เป็นผลให้เวลาที่น้ำบนแท่นแนวปะการังถูกตัดการเชื่อมต่อจากมหาสมุทรจะมีความยาวเพิ่มขึ้นในแต่ละคืนต่อมา ทำให้อาการขาดออกซิเจนในตอนกลางคืนยาวนานขึ้นและนานขึ้นและรุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ 'ช่วงการปรับสภาพตามธรรมชาติ' ดังกล่าวเกิดขึ้นเดือนละครั้งหรือสองครั้ง

ระบบการปกครองแบบทดลองของการปรับสภาพก่อนออกซิเจนก่อนการวัดระบบทางเดินหายใจแสดงให้เห็นว่าลักษณะการเผาผลาญของปลาฉลามอินทรธนูมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ อัตราการใช้ออกซิเจนปกติจะลดลง ∼30% และมีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ∼20% ในวิกฤตการณ์ของฉลาม [O2] นำมาใกล้วิกฤต [O2] ของปลาคาร์พ crucian และปลาทอง (Routley et al.,2002) (วิกฤต [O2] เป็นความเข้มข้นของออกซิเจนต่ำสุดที่สามารถรักษาอัตราการใช้ออกซิเจนตามปกติได้) การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าภาวะซึมเศร้าทางประสาทที่ลึกกว่าที่ฉลามจะเข้าสู่ช่วง anoxia (ดูด้านล่าง) จะมาถึงเร็วกว่านี้หากฉลามได้รับก่อน สู่ anoxia (Renshaw et al., 2002) อย่างไรก็ตาม ปลาฉลามยังคงมีความสามารถในการเข้าสู่ภาวะเมแทบอลิซึมและการช่วยหายใจเพื่อตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน แม้ว่าพวกมันจะอยู่ห่างจากผลกระทบจากการปรับสภาพล่วงหน้าของสภาพแวดล้อมทางธรรมชาติของพวกมันเป็นเวลานานกว่า 6 เดือน (G. M. C. Renshaw, ไม่ได้เผยแพร่)

อะดีโนซีนและภาวะซึมเศร้าเมตาบอลิซึมในปลาฉลามอินทรธนู

ระดับอะดีโนซีนที่เพิ่มขึ้นทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นในการปลดปล่อยกระบวนการเซลล์ที่มีราคาแพง (Newby, 1984) ควบคุมอัตราไกลโคไลติก กระตุ้นการไหลเวียนของเลือดในสมอง และเริ่มการเผาผลาญอาหารในสายพันธุ์ที่ทนต่อการขาดออกซิเจนและ anoxia (Nilsson, 1991 Nilsson and Lutz, 1992 Perez-Pinzon et al., 1993 Boutilier, 2001 Lutz et al., 2003) ผลสุทธิของ Adenosine ทำให้การใช้พลังงานช้าลงในขณะที่เพิ่มการผลิต ATP แบบไม่ใช้ออกซิเจนเพื่อยืดเวลาการอยู่รอด

แม้ว่าการไหลเวียนของเลือดในสมองจะไม่ถูกกระตุ้นโดยอะดีโนซีนระหว่างการขาดออกซิเจนในปลาฉลามอินทรธนู (ดูด้านบน) แต่ดูเหมือนว่าจะมีบทบาทในการเผาผลาญอาหารของฉลามอินทรธนูที่ไม่เป็นพิษ การเปิดเผยอินทรธนูฉลามไปสู่ภาวะขาดออกซิเจนส่งผลให้ระดับอะดีโนซีนในสมองเพิ่มขึ้น 3.5 เท่าเมื่อเทียบกับการควบคุมปกติ (Renshaw et al.,2002) ยิ่งกว่านั้น หลังจาก ∼40 นาทีใน anoxia ฉลามอินทรธนูจะไม่ตอบสนองและสูญเสียการสะท้อนที่ถูกต้องในขณะที่พวกเขายังประสบความสำเร็จในการป้องกันระดับ ATP ของสมอง ดังนั้นในขั้นตอนนี้ ดูเหมือนว่าพวกเขาจะเข้าสู่ระยะที่ลึกของภาวะซึมเศร้าเมตาบอลิซึม อะดีโนซีนอาจมีความสำคัญเป็นพิเศษสำหรับการเข้าสู่ระยะที่สองนี้ เนื่องจากปลาฉลามที่รักษาด้วยอะมิโนฟิลลีน ซึ่งเป็นตัวบล็อกตัวรับอะดีโนซีน สูญเสียการสะท้อนที่ถูกต้องในเวลาต่อมา ณ จุดที่ระดับ ATP ของสมองเริ่มลดลง (Renshaw et al., 2002) ที่น่าสนใจ เหตุการณ์ที่เป็นพิษครั้งแรกนี้ดูเหมือนจะทำให้อาการซึมเศร้าของระบบประสาทของฉลามดีขึ้น เนื่องจากตอนที่เป็นพิษครั้งที่สอง 24 ชั่วโมงต่อมานำไปสู่การไม่ตอบสนอง (ด้วยสมองที่คงอยู่ [ATP]) ภายใน 20 นาทีแทนที่จะเป็น 40 นาที(Renshaw et al., 2002)

กลูตาเมตและกาบาในสมองฉลามอินทรธนู

ความสามารถในการรักษาสภาวะสมดุลของกลูตาเมตในสมองในการตอบสนองต่อระดับออกซิเจนต่ำ แยกแยะความแตกต่างของสัตว์มีกระดูกสันหลังที่ทนต่อการขาดออกซิเจนและ anoxia ออกจากสายพันธุ์ที่ไม่ทนต่อ ซึ่งตอบสนองด้วยการเพิ่มขึ้นของระดับกลูตาเมตนอกเซลล์ที่เพิ่มสูงขึ้นในที่สุดในการตายของเซลล์ประสาท (ดู Lutz et al., 2003 สำหรับ ทบทวน). นอกจากนี้ สปีชีส์ที่ทนต่อการขาดออกซิเจนดังที่กล่าวไว้ แสดงระดับการป้องกันระบบประสาทที่เพิ่มขึ้นในระดับ GABA(Nilsson, 1990 Nilsson et al., 1990, 1991 Nilsson and Lutz, 1993) การย้อมสีทางเนื้อเยื่อของกลูตาเมตในสมองฉลามอินทรธนู (รูปที่ 4A) บ่งชี้ว่าสภาวะสมดุลของกลูตาเมตได้รับการบำรุงรักษาหรือลดลงอย่างมีนัยสำคัญในทางเดินแอกซอนจากมากไปน้อย เช่น พังผืดตามยาวมัธยฐานและพังผืดของ Steida ในก้านสมองหลังจากได้รับออกซิเจน (5% ของอากาศ) ความอิ่มตัวของสี G. Wise และ GMC Renshaw การสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่) ในค่ามัธยฐานตามยาว fasciculus สิ่งนี้เกิดขึ้นพร้อมกับการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน GABA ซึ่งแปลเป็นภาษาท้องถิ่นเป็นเซลล์ประสาท GABAergic ขนาดเล็ก (J. M. Mulvey และ G. M. C. Renshaw, การสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่ รูปที่ 4B,C) ข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าปลาฉลามอินทรธนูอาจใช้ความสมดุลที่เปลี่ยนไประหว่าง GABA และระบบส่งสัญญาณกลูตาเมตเพื่อกระตุ้นการเผาผลาญอาหารในบริเวณสมองที่เลือก ในกรณีที่รักษาระดับกลูตาเมตไว้ อาจจำเป็นต้องสร้างกิจกรรมของเซลล์ประสาทอีกครั้งเมื่อออกซิเจนกลับคืนมา (Milton et al.,2002)


วิทยาลัยแพทยศาสตร์และวิทยาศาสตร์

200 เซนต์แรก SW
โรเชสเตอร์ มินนิโซตา 55905
ติดต่อเรา เยี่ยมชม

ที่ตั้งวิทยาเขต

โรงเรียน

เพิ่มเติมจาก เมโย คลินิก

การใช้ไซต์นี้ถือเป็นข้อตกลงของคุณต่อข้อกำหนดและเงื่อนไขและนโยบายความเป็นส่วนตัวที่เชื่อมโยงด้านล่าง

สำเนาของเอกสารเหล่านี้อาจพิมพ์ซ้ำสำหรับการใช้งานส่วนตัวที่ไม่ใช่เชิงพาณิชย์เท่านั้น "เมโย" "เมโยคลินิก" "เมโยคลินิก" "เมโย คลินิก เฮลตี้ ลีฟวิ่ง" และโลโก้เมโยคลินิกที่มีโล่ป้องกัน 3 ชั้นเป็นเครื่องหมายการค้าของมูลนิธิมาโยเพื่อการศึกษาทางการแพทย์และการวิจัย

&คัดลอก 2541-2564 มูลนิธิมาโยเพื่อการศึกษาและวิจัยทางการแพทย์ สงวนลิขสิทธิ์.


Brain Mitochondria และ HIF-1 Transcriptional Activity ในภาวะขาดออกซิเจน

ตามแนวคิดปัจจุบัน บทบาทนำในการพัฒนาการปรับตัวให้เข้ากับภาวะขาดออกซิเจนนั้นเป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน 1 (HIF-1) ปัจจัยโปรตีนจำเพาะที่เกิดจากการขาดออกซิเจน. ปัจจัยนี้ที่ค้นพบในช่วงต้นทศวรรษ 1990 (Wang and Semenza, 1993 Semenza, 2002, 2007, 2009) ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมหลักของสภาวะสมดุลของออกซิเจน HIF-1 เป็นกลไกที่ร่างกายใช้เพื่อตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจนโดยควบคุมการแสดงออกของโปรตีนที่มีหน้าที่ในการส่งออกซิเจนไปยังเซลล์ กล่าวคือ HIF-1 จะเป็นสื่อกลางในการตอบสนองแบบปรับตัวของเซลล์ต่อการเปลี่ยนแปลงของออกซิเจนในเนื้อเยื่อ

HIF-1 เป็นโปรตีนที่ไวต่อปฏิกิริยารีดอกซ์แบบเฮเทอโรไดเมอร์ซึ่งประกอบด้วยสองหน่วยย่อย คือ ไซโตพลาสซึมที่เหนี่ยวนำให้เกิดความไวต่อออกซิเจน α หน่วยย่อย (Semenza, 2002, 2007, 2009) ซึ่งแสดงออกมาในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเกือบทั้งหมด และองค์ประกอบ α หน่วยย่อย กิจกรรมของ HIF-1 ขึ้นอยู่กับหน่วยย่อย HIF-1α เป็นหลักซึ่งการสังเคราะห์ถูกควบคุมโดยระบบส่งสัญญาณ MAPK และ P13K ที่เปิดใช้งานโดยตัวรับไทโรซีนไคเนส ตัวเร่งปฏิกิริยา ได้แก่ ไทโรซีนไฮดรอกซีเลส, ไซโตไคน์, ปัจจัยการเจริญเติบโต (เช่นปัจจัยคล้ายอินซูลิน) และซัคซิเนต โดยปกติ ระดับภายในเซลล์ของหน่วยย่อย HIF-1α จะต่ำ เนื่องจากยูนิตย่อยนี้ผ่านการย่อยสลายโปรตีอาโซมิกในปฏิกิริยาที่ขึ้นกับออกซิเจนของโพรลิลไฮดรอกซิเลชันและการแพร่หลาย ภาวะขาดออกซิเจนจะสร้างข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับการหยุดการทำงานของปฏิกิริยาโพรลิลไฮดรอกซีเลสและด้วยเหตุนี้จึงจัดให้มีการคงตัวและการสะสมของ HIF-1α การเหนี่ยวนำการถอดรหัส HIF-1α และการโยกย้ายไปยังนิวเคลียส HIF-1α เฮเทอโรไดเมอไรเซชันด้วยหน่วยย่อย HIF1 β/ARNT การก่อตัวของ HRE ที่ซับซ้อนสำหรับการถอดรหัสเชิงรุก การแสดงออกของยีนเป้าหมายที่ขึ้นกับ HIF-1 และการสังเคราะห์โปรตีนป้องกันและปรับตัวได้ (Semenza, 2002, 2007, 2009 Kim et al., 2006)

การตรวจสอบของเราได้แสดงให้เห็นว่าภายใต้สภาวะก่อนสภาวะขาดออกซิเจน ทั้งกระบวนการอนุมูลอิสระหรือไซโตไคน์และ NO ไม่ได้ทำหน้าที่ของกลไกการส่งสัญญาณเพื่อการปรับตัวในทันทีที่รับผิดชอบในการสะสมของ HIF-1α ในช่วงหลังการเกิดภาวะหลังขาดออกซิเจนตอนต้น และมีแนวโน้มว่าจะเป็นเพียง ผู้ส่งสารรองมีบทบาทสำคัญในการก่อตัวของการปรับตัวล่าช้า (Kirova et al., 2013, 2014 Lukyanova, 2014).

ในทำนองเดียวกัน เป็นที่ทราบกันว่ากระบวนการที่ขึ้นกับออกซิเจนของ HIF-1α โพรลิลไฮดรอกซิเลชันและการเสื่อมสภาพของโปรตีอาโซมิกที่เกิดขึ้นในไซโทซอลของเซลล์นอร์ม็อกซิกนั้นควบคู่ไปกับการใช้ซับสเตรตที่ขึ้นกับ NAD ของวัฏจักร TAC, α-คีโตกลูตาเรต, ในขณะที่สารตั้งต้นวงจร TAC อื่น succinate เป็นตัวยับยั้ง allosteric ของกระบวนการนี้ (Semenza, 2002, 2007, 2009 Hewitson et al., 2007) ภาวะขาดออกซิเจนจะยับยั้งการเลี่ยงผ่าน malate-aspartate ซึ่งให้ α-ketoglutarate แก่ cytosol ในขณะที่การสังเคราะห์ซัคซิเนตจะเข้มข้นขึ้น สิ่งนี้สร้างข้อกำหนดเบื้องต้น (พร้อมกับO2 และการขาดแคลน Fe 2+) สำหรับการหยุดการทำงานของปฏิกิริยาโพรลิลไฮดรอกซีเลสและการคงตัวของ HIF-1α การสะสมและการเพิ่มศักยภาพของกิจกรรมการถอดรหัส HIF-1α

ตอนนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าการทำงานของห่วงโซ่ทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรียนั้นควบคู่ไปกับการแสดงออกของการถอดรหัสที่เหนี่ยวนำโดยขาดออกซิเจนของ HIF-1α แสดงให้เห็นว่าแม้แต่การปราบปรามบางส่วน (20%) ของกิจกรรม C-II ก็เกือบจะยับยั้งการชักนำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนของ HIF-1α ได้เกือบทั้งหมด อย่างไรก็ตาม มันกลับฟื้นคืนมาเมื่อมี succinate (Vaux et al., 2001 Paddenberg et al., 2003 Napolitano et al., 2004 Selak et al., 2005 Hewitson et al., 2007 Koivunen et al., 2007)

เรายังแสดงให้เห็นอีกด้วยว่าการเหนี่ยวนำของ HIF-1α ต้องการกิจกรรม C-1 ต่ำและกิจกรรม C-II สูง กล่าวคือ ศักยภาพของการเกิดออกซิเดชันแบบซัคซิเนต (Lukyanova et al., 2008b, 2009b, 2011 Kirova et al., 2013, 2014 Lukyanova, 2014). หากเป็นกรณีนี้ ควรมีความสัมพันธ์ระหว่างการกระตุ้นเส้นทางออกซิเดชันของซัคซิเนตออกซิเดสและการเกิด HIF-1α ในภาวะขาดออกซิเจน (รูปที่ 2)

รูปที่ 2 ปฏิกิริยาของปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เป็นสื่อกลางของ succinate oxidase (C-II) และ HIF-1α การถอดรหัสในภาวะขาดออกซิเจน. การกระตุ้น C-II มีส่วนช่วยในการยับยั้งปฏิกิริยา prolyl hydroxylase-mediated (PHD) HIF-1α การสะสมและการโยกย้ายไปยังนิวเคลียส และการแสดงออกของยีนการปรับตัวที่ขึ้นกับ HIF-1α C-II, C-III, C-IV - เอนไซม์คอมเพล็กซ์ไมโตคอนเดรีย TAC, วัฏจักรกรดไตรคาร์บอนิก PHD, ปฏิกิริยาโพรลิลไฮดรอกซีเลสเป็นสื่อกลาง

อย่างไรก็ตาม ควรระลึกไว้เสมอว่าการสะสมซัคซิเนตในเนื้อเยื่อมากเกินไปในสภาวะทางพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับการด้อยค่าของฟังก์ชันออกซิเดชันของ SDH หรือการขาดเอนไซม์นี้อาจส่งผลให้มีเนื้อหาเนื้อเยื่อสูงเกินไปของ HIF-1α และในที่สุด ศักยภาพที่ไม่สามารถควบคุมได้ของ การงอกขยาย, ไข้สมองอักเสบ, และเนื้องอก (Chávez et al., 2000) ดังนั้น การแสดงการกลายพันธุ์ของซัคซิเนต ดีไฮโดรจีเนสเพื่อกระตุ้นมะเร็งไต กระเพาะอาหาร และต่อมไทรอยด์ และความเสื่อมของเซลล์ประสาทหนาม striatal (โรคฮันติงตัน) (Baysal, 2003 Selak et al., 2005)


กลไกระดับโมเลกุลของกฎรีดอกซ์ของ Na,K-ATPase

การทบทวนนี้พิจารณากลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมรีดอกซ์ของ Na,K-ATPase เอนไซม์สร้างการไล่ระดับเมมเบรนของโซเดียมและโพแทสเซียมไอออน ซึ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมที่สำคัญของเซลล์สัตว์ทั้งหมด และทำหน้าที่เป็นตัวรับของคาร์ดิโอโทนิกสเตียรอยด์ (CTSs) ซึ่งควบคุมการเพิ่มจำนวนเซลล์และการตายของเซลล์ หน้าที่ของ Na,K-ATPase ขึ้นอยู่กับสถานะรีดอกซ์ของเซลล์ แม้ว่าในขั้นต้นจะพบว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในการยับยั้งเอนไซม์ เป็นที่ชัดเจนว่าการควบคุมรีดอกซ์ของกิจกรรม Na, K-ATPase เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งไม่สามารถอธิบายได้ด้วยความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันต่อโปรตีนเท่านั้น การทำงานของ Na,K-ATPase นั้นสูงสุดที่ความเข้มข้นของออกซิเจนทางสรีรวิทยาและลดลงทั้งจากการขาดออกซิเจนและภาวะขาดออกซิเจน เช่นเดียวกับการลดลงหรือเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของกลูตาไธโอนภายในเซลล์ ดังนั้น ช่วงเฉพาะของสภาวะรีดอกซ์จึงให้กิจกรรมสูงสุดของ Na,K-ATPase เห็นได้ชัดว่าการรบกวนของกิจกรรม Na,K-ATPase ในหลายโรค เช่น ขาดออกซิเจน ขาดเลือด เบาหวาน และโรคอัลไซเมอร์ สัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงสถานะรีดอกซ์ในเซลล์ ฟังก์ชั่นตัวรับของ Na, K-ATPase ยังขึ้นอยู่กับสถานะรีดอกซ์ของเซลล์และควรนำมาพิจารณาเมื่อศึกษาผลของคาร์ดิโอโทนิกสเตียรอยด์ต่อเซลล์และเนื้อเยื่อ จุดที่พิเศษมากของการทบทวนนี้คือการปรับเปลี่ยนรีดอกซ์ของกลุ่ม thiol ในหน่วยย่อย Na,K-ATPase และกระบวนการกำกับดูแลที่เกี่ยวข้องกับสภาวะปกติและพยาธิสภาพ ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลของการควบคุมรีดอกซ์ช่วยให้เข้าใจถึงสิ่งที่จำเป็นสำหรับการป้องกันความผิดปกติของ Na, K-ATPase ในสภาวะทางพยาธิวิทยา และลดความเสียหายของเซลล์


ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดในหนู

ในการศึกษาของเรามานานกว่าสองทศวรรษ เราได้พัฒนาและใช้แบบจำลองของภาวะขาดออกซิเจนในสภาวะปกติอย่างเข้มข้นโดยใช้หนูทดลอง Wistar ในห้องปฏิบัติการในช่วงวันต่างๆ ของการตั้งครรภ์ ซึ่งมีการอธิบายอย่างละเอียดในงานแรกๆ ของเรา (Zhuravin, 2002 Lavreneva et al., 2003) สำหรับสิ่งนี้ เราใช้ห้องขนาด 100 ลิตรที่มาพร้อมกับอุปกรณ์วิเคราะห์ก๊าซ การควบคุมอุณหภูมิ และสิ่งอำนวยความสะดวกสำหรับการกำจัด CO . ส่วนเกิน2. ภาวะขาดออกซิเจนทำได้โดยการแทนที่ออกซิเจนด้วยไนโตรเจนลงไปที่ 7% O2 ความเข้มข้น (หรือระดับอื่นๆ ที่ต้องการ) ระหว่าง 10 นาที จากนั้นให้คงระดับนี้ไว้ 3 ชั่วโมง กระบวนทัศน์นี้ให้การตั้งค่าที่เชื่อถือได้และทำซ้ำได้สำหรับการรักษาสภาวะขาดออกซิเจนและรับวัสดุสำหรับการทดลองเพิ่มเติมทั้งจากทารกในครรภ์หรือลูกหนูในช่วงต่างๆ ของการพัฒนาหลังคลอด การวิเคราะห์รายละเอียดของข้อมูลที่ได้รับในการศึกษาเหล่านี้เพิ่งได้รับการตรวจสอบใน Zhuravin et al (2018). ด้านล่างเราจะพูดถึงผลกระทบหลักของภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดที่มีต่อคุณสมบัติทางกายวิภาค ชีวเคมี และการทำงานของสมองของหนู (รูปที่ 2) เปรียบเทียบผลการศึกษาของเรากับข้อมูลของกลุ่มวิจัยอื่นๆ ที่ใช้กระบวนทัศน์ภาวะขาดออกซิเจนที่แตกต่างกัน

รูปที่ 2. การขาดดุลหลังคลอดที่สังเกตได้จากแบบจำลองหนูของภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด

การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในสมองของหนูหลังภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด

มีข้อมูลจำนวนมากที่แสดงให้เห็นว่าภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาในตัวอ่อนของหนูที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงการทำงานและพฤติกรรมในช่วงหลังคลอด รวมถึงน้ำหนักตัวที่ลดลงของลูกแรกเกิด (Gross et al., 1981 Olivier et al., 2005 Dubrovskaya และ Zhuravin, 2010) แม้ว่าผู้เขียนบางคนไม่ได้สังเกตการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในน้ำหนักสมองของลูกหนูหลังจากขาดออกซิเจนก่อนคลอด (Gross et al., 1981 Liu ZH et al., 2011) พวกเขาได้รายงานการเปลี่ยนแปลงในอัตราส่วนน้ำหนักสมองต่อน้ำหนักตัว (Liu ZH et al., 2011) รวมทั้งอัตราส่วนดีเอ็นเอ/โปรตีน (Gross et al., 1981) ในการทดลองภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดแบบเรื้อรัง (10.5% O2, E4-E21) มีการรายงานน้ำหนักสมองที่ลดลงทั้งในทารกในครรภ์และลูกหลานอายุ 6 สัปดาห์ (Wei et al., 2016). อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนคนอื่นๆ รายงานว่าน้ำหนักสมองเพิ่มขึ้นในลูกหนูเพศผู้ของหนู Sprague-Dawley ซึ่งอยู่ภายใต้ภาวะขาดออกซิเจนของมารดา (ออกซิเจน 10.5%) ในวันที่ตั้งครรภ์ 21 (Zhang et al., 2016)

ภาวะหยุดหายใจขณะนอนหลับที่อุดกั้นในระหว่างตั้งครรภ์ และโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการตั้งครรภ์ตอนปลาย เป็นภาวะแทรกซ้อนที่ค่อนข้างบ่อยในสตรี ภาวะขาดออกซิเจนเป็นระยะ ซึ่งทารกในครรภ์ต้องอยู่ภายใต้ภาวะหยุดหายใจขณะนั้น ทำให้เกิดความผิดปกติของการเผาผลาญซึ่งสามารถตรวจพบได้เมื่อน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้นและดัชนีความอ้วนที่สูงขึ้นในลูกหลานที่โตเต็มวัย สิ่งนี้แสดงให้เห็นผลกระทบที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับเพศของสภาพต่อการแสดงออกของยีนของทารกในครรภ์ (Khalyfa et al., 2017)

การเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาคและโครงสร้างที่สำคัญในสมองของหนูหลังจากขาดออกซิเจนก่อนคลอดนั้นแสดงให้เห็นในระดับขององค์ประกอบเซลล์ของโครงสร้างสมองต่างๆ (คอร์เทกซ์ ฮิปโปแคมปัส สเตรียัม ซีรีเบลลัม ฯลฯ) รวมถึงการเสื่อมของเซลล์ประสาท gliosis และการตายของเซลล์ (Rees และ Inder, 2005 Golan และ Huleihel, 2006 Zhuravin et al., 2006 Liu ZH et al., 2011 Wang et al., 2017) เพิ่มระดับของการตายของเซลล์ในสมองของหนูหลังจากขาดออกซิเจนมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ caspases โดยเฉพาะอย่างยิ่งของ caspase-3 ที่ใช้งานอยู่ซึ่งมีส่วนในการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของเซลล์ประสาทของชั้นเปลือกนอกต่างๆ (Vasilev et al., 2016a) การกระตุ้นของเหตุการณ์ apoptotic ที่เกิดจากการสร้างแบบจำลองการขาดออกซิเจนในปริกำเนิดก็แสดงให้เห็นในเยื่อหุ้มสมองและบริเวณ CA1 ของฮิบโปในลูกหนูในช่วง 2 สัปดาห์แรกหลังจากการดูถูกส่งผลให้ความหนาแน่นของเซลล์ลดลงและการสะสมของเซลล์ที่มีการกระจายตัวของนิวเคลียร์เฉพาะสำหรับการตายของเซลล์ (Daval และ Vert, 2004).

ที่สำคัญ ยังแสดงให้เห็นว่าภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดส่งผลต่อเซลล์ในเขต neurogenic ของสมอง และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ระดับการแสดงออกของโปรตีนคู่กล่อง 6 (Pax6) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้างเซลล์ประสาท การเพิ่มจำนวนเซลล์ ความแตกต่าง และการอยู่รอดในช่วง การพัฒนาระบบประสาทส่วนกลาง (Simpson and Price, 2002). แม้ว่าในทารกในครรภ์ที่มีภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด ระดับของ Pax6 จะเพิ่มขึ้นในเขต subventricular และ subgranular zone ของ hippocampal dentate gyrus แต่ก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเปลือกสมอง (So et al., 2017) การค้นพบนี้มีความสัมพันธ์กับจำนวนเซลล์ประสาทที่ลดลงในเยื่อหุ้มสมองของหนูในช่วงเดือนแรกของชีวิตหลังคลอดที่สังเกตพบในการศึกษาของเรา (Vasiliev et al., 2008)

การใช้เทคนิคกล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสงและอิเล็กตรอน แสดงให้เห็นว่าภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดทำให้เกิดความล่าช้าในการสร้างความแตกต่างของเซลล์ประสาทและการก่อตัวของการสัมผัสทาง synaptic ใน neuropil ของหนู รวมทั้งส่งผลต่อการสร้างเส้นใยประสาทในระดับโครงสร้างพิเศษทั้งใน neocortex และ basal ganglia (Zhuravin และคณะ, 2006 Vasiliev et al., 2008 Vasilɾv et al., 2010) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในวันที่หลังคลอด P10-30 ในเยื่อหุ้มสมองมีจำนวนลดลงอย่างมีนัยสำคัญในจำนวนของเซลล์ประสาทเสี้ยม (Vasiliev et al., 2008) อย่างไรก็ตาม การลดลงนี้พบได้เฉพาะในช่วงเดือนแรกของการพัฒนาหลังคลอดของหนู และเฉพาะในกลุ่มที่มีภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 แต่ไม่พบใน E18 (Dubrovskaya และ Zhuravin, 2010 Vasilev et al., 2016b) การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของเซลล์ยังสังเกตเห็นได้ในฮิปโปแคมปัสหลังของหนูที่ขาดออกซิเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน CA1 ที่มีจำนวนเซลล์ประสาทที่เพิ่มขึ้นซึ่งมีเดนไดรต์ปลายหด (Zhuravin et al., 2009a)

ผลกระทบของภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดมีความลึกซึ้งมากขึ้นเมื่อนำมาใช้ในช่วงกลางเดือนมากกว่าการตั้งครรภ์ตอนปลาย และไม่ค่อยชัดเจนกับพัฒนาการของหนูในช่วงหลังคลอด (Nyakas et al., 1996 Dubrovskaya และ Zhuravin, 2010) เนื่องจากการก่อตัวของโครงสร้างทางกายวิภาคของสมองหลักเริ่มต้นในวันที่ตัวอ่อน 12 (E12) และสารตั้งต้นของเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองและเซลล์ประสาท striatal แพร่กระจายอย่างแข็งขันใน E14 และของเซลล์ประสาท hippocampal บน E15 (Rice and Barone, 2000) ระยะเวลาของการขาดออกซิเจนหรือการดูถูกอื่น ๆ จะเป็นตัวกำหนด ผลกระทบต่อองค์ประกอบเซลล์และโครงสร้างของบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจงและส่งผลต่อการก่อตัวของหน้าที่ทางสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้อง ตัวอย่างเช่น ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 และ E18 ส่งผลให้เกิดผลลัพธ์ที่แตกต่างกันของการย้ายถิ่นของเส้นประสาทไปยังชั้นคอร์เทกซ์ของคอร์เทกซ์ของหนูและประสิทธิภาพของงานด้านพฤติกรรมในชีวิตหลังคลอด (Vasilev et al., 2016b)

การเปลี่ยนแปลงในการพัฒนาการทำงานของสมอง

มีการทดสอบหลายอย่างเพื่อประเมินการพัฒนาความสมบูรณ์ของสมองในหนูในระยะแรกๆ หลังคลอด ซึ่งรวมถึงความเคยชิน พฤติกรรมการสำรวจ ปฏิกิริยาตอบสนอง และการประสานงานของมอเตอร์ การทดสอบที่ใช้บ่อยที่สุด ได้แก่ รีเฟล็กซ์จากด้านขวาของร่างกาย, geotaxis เชิงลบ, การวาง, กลับบ้าน, ระดับความสูงของศีรษะ, การขึ้นไปบนตะแกรงลวดซึ่งได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางใน Rice and Barone (2000) ในแบบจำลองภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดในหนู เรายังสังเกตเห็นความล่าช้าในการเจริญเติบโตของลูกสุนัข (น้ำหนักตัวลดลงในช่วงเดือนแรกของชีวิต เวลาเปิดตาที่ล่าช้า และการเริ่มต้นของการแยกหูชั้นนอกออกจากผิวหนังของศีรษะ) และพัฒนาการของ ปฏิกิริยาทางประสาทสัมผัสและมอเตอร์ต่างๆ รวมถึงการสะท้อนกลับด้านขวาของร่างกาย, geotaxis เชิงลบ, ปฏิกิริยาการวางขาหน้า, การรักษาสมดุลบนตะแกรงหมุน ฯลฯ (Dubrovskaya และ Zhuravin, 2010) ลักษณะพัฒนาการบางอย่าง เช่น การแยกหูชั้นนอกออกจากกระโหลก ปฏิกิริยาการวางหน้าเท้า และปฏิกิริยาการวางหนวดเครา พบว่าล่าช้าหลังจากภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 และไม่ใช่ใน E18 (Dubrovskaya และ Zhuravin, 2010 Vasilev et al. , 2016b).

ถึงแม้ว่าการขาดออกซิเจนในปฏิกิริยาโดยธรรมชาติของหนูที่เกิดใหม่หลังภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด ซึ่งสังเกตพบในการศึกษาของเรา จะมีความเด่นชัดน้อยลงเมื่อพัฒนาการของลูกสุนัขในช่วงเดือนแรกของชีวิตหลังคลอด การเคลื่อนไหวอย่างชำนาญมากขึ้น เช่น เอื้อมมือและผลัก และเรียนรู้สิ่งใหม่ๆ การตอบสนองของมอเตอร์ยังคงถูกประนีประนอมในวัยผู้ใหญ่ (Zhuravin et al., 2002) สิ่งนี้สัมพันธ์กับการสังเกตว่าความสามารถในการเคลื่อนไหวและการประสานงานยังคงบกพร่องบางส่วนในหนูเก่าที่มีภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายใต้ความต้องการออกซิเจนสูง (Jänicke and Coper, 1994) ผู้เขียนบางคนเชื่อมโยงสาเหตุของการขาดมอเตอร์ที่สังเกตได้หลังจากขาดออกซิเจนก่อนคลอดกับความล้มเหลวในการย้ายถิ่นและการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิด oligodendroglial ทำให้เกิดความล่าช้าของ myelination ใน cerebellum (Barradas et al., 2016)

ซึ่งแตกต่างจากการทำงานของมอเตอร์ซึ่งได้รับการชดเชยและฟื้นฟูในช่วงเดือนแรกของการพัฒนาของลูกสุนัข การขาดดุลทางปัญญาที่เกิดจากการขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 หรือ E18 ยังคงสามารถตรวจพบได้ในทุกระยะการทดสอบของชีวิตหลังคลอด ตัวอย่างเช่น ความจำหนูประเภทต่างๆ (ความจำในการทำงาน ความจำระยะสั้นและระยะยาว) ที่ประเมินโดยเขาวงกต 8 แขนและการรู้จำวัตถุแบบใหม่ ถูกบุกรุกและมีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่พบในฮิบโป (Zhuravin et al., 2011 Nalivaeva et al. ., 2012 Cunha-Rodrigues et al., 2018). การศึกษาบางชิ้นเชื่อมโยงการด้อยค่าของหน่วยความจำในการทำงานที่สังเกตพบทั้งในหนูที่อายุยังน้อยและผู้ใหญ่ที่อยู่ภายใต้ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดที่มีระดับฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล 4,5-ไดฟอสเฟตและฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล 4-ฟอสเฟตในฮิปโปแคมปัสเพิ่มขึ้นและการแสดงออกของชนิดที่ 1 อิโนซิทอล 1,4,5 เพิ่มขึ้น รีเซพเตอร์ไตรฟอสเฟต (IP3R1) (Tyul'kova et al., 2015) การขาดออกซิเจนของมารดาในวันที่ 15� แสดงให้เห็นว่ามีการทำงานของ metalloproteinases เพิ่มขึ้นและการตายของเซลล์อย่างมีนัยสำคัญในฮิบโปแคมปัสของลูกหนูในวันที่ 0𠄷 หลังคลอด ซึ่งสัมพันธ์กับการพัฒนาการทำงานของระบบประสาทที่แย่ลง (Tong et al., 2010 ). ในทางกลับกัน การขาดดุลการเรียนรู้ในหนูที่โตเต็มวัยภายใต้ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดนั้นสัมพันธ์กับการลดจำนวนของเซลล์ประสาทที่เป็นบวกอย่างมีนัยสำคัญกับเครื่องหมาย polysialylated ในเขตแกรนูล dentate ของฮิบโปแคมปัส (Foley et al., 2005)

ภาวะขาดออกซิเจนในเลือดชั่วคราวก่อนคลอดที่เกิดขึ้นในหนู Sprague-Dawley โดยการอุดตันของหลอดเลือดแดงในมดลูกเป็นเวลา 60 นาทีใน E18 ได้รับรายงานว่าทำให้เกิดการขาดดุลยนต์อย่างยั่งยืนและปฏิสัมพันธ์ทางสังคมที่ไม่ดีในหนูวัยผู้ใหญ่ซึ่งมาพร้อมกับโครงสร้างจุลภาคของสารสีขาวที่มีความบกพร่องและ ความผิดปกติของการแพร่กระจายในฮิบโปแคมปัส striatum และฐานดอก (Robinson et al., 2018). ในรูปแบบที่คล้ายคลึงกันของภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดในลูกหลานของหนูที่โตเต็มวัย E18 ยังแสดงให้เห็นถึงพฤติกรรมวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้นและลดการสำรวจเชิงพื้นที่และการขาดดุลในหน่วยความจำที่คุ้นเคย (Sab et al., 2013) ภาวะขาดเลือดขาดเลือดก่อนคลอดที่เกิดจาก ligation ข้างเดียวของหลอดเลือดแดงมดลูกใน E17 ยังแสดงให้เห็นว่ากระตุ้นการทำงานของมอเตอร์สมาธิสั้นและการขาดดุลในการเข้ารหัสข้อมูล และหน่วยความจำระยะสั้นและระยะยาวในลูกหลานที่โตเต็มวัย (P40 ถึง P80) แม้ว่าจะไม่มีความบกพร่องในการเรียนรู้เชิงพื้นที่หรือหน่วยความจำในการทำงาน ถูกสังเกตเมื่อสัตว์ได้รับการทดสอบในเขาวงกตน้ำมอร์ริส (Delcour et al., 2012)

จากข้อมูลของเรา หนูที่ได้รับภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดแสดงให้เห็นถึงความสามารถที่ลดลงในการเรียนรู้การตอบสนองของเครื่องมือใหม่ ดังนั้นในวันที่หลังคลอด 20-30 จำนวนหนูในกลุ่มทดลองที่สามารถเรียนรู้ที่จะผลักลูกสูบในท่อแคบ ๆ ได้ลดลง 30% เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม และเมื่ออายุ 3 เดือน จำนวนหนูที่ขาดออกซิเจนจะมีความสามารถ ของการเรียนรู้การสะท้อนนี้ในช่วงระยะเวลาหนึ่งต่ำกว่าในกลุ่มควบคุม 40% (Zhuravin et al., 2002) การวิเคราะห์ความสามารถของหนูในการจำงานที่เรียนรู้หลังจากช่วงเวลา 5 สัปดาห์ พบว่าหนูควบคุมสามารถจำระยะเวลาการเรียนรู้ของการเคลื่อนไหวที่ได้รับการเสริมกำลังในขณะที่หนูที่ขาดออกซิเจนกลับสู่ระดับก่อนการฝึก ซึ่งหมายความว่ามีความจำไม่เพียงพออันเนื่องมาจาก ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด

มีรายงานความสามารถในการเรียนรู้ที่บกพร่องของหนูในกระบวนทัศน์อื่นๆ ของภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด ดังนั้น การดูถูกการขาดออกซิเจนเป็นเวลา 30 นาทีโดยการยึดหลอดเลือดมดลูกโดยสมบูรณ์บน E17 พบว่าทำให้ความจำเชิงพื้นที่บกพร่องในเขาวงกตน้ำ Morris และทำให้ขาดการเรียนรู้ในการทดสอบการหลีกเลี่ยงแบบพาสซีฟในช่วงเดือนแรกของการพัฒนา (Cai et al., 1999) ). ความผิดปกติเหล่านี้ที่ผู้เขียนเชื่อมโยงกับการลดการแสดงออกของ NOS และกิจกรรมในพื้นที่สมองที่ได้รับผลกระทบ ในทางตรงกันข้าม ภาวะขาดออกซิเจนระหว่างตั้งครรภ์ที่เกิดจากการควบคุมด้วยคอมพิวเตอร์ของหนู Sprague-Dawley ที่ตั้งครรภ์ไม่ว่าจะอยู่ในอากาศในห้องหรือถึง 10% O2 สลับกันทุกๆ 90 วินาทีโดยเริ่มตั้งแต่ E5 จนกระทั่งการคลอดไม่ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในการได้มาและการเก็บรักษาหน่วยความจำเชิงพื้นที่ทั้งที่อายุ 1 และ 4 เดือน (Gozal et al., 2003) อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์นี้อาจเกิดจากการพัฒนาความอดทนต่อภาวะขาดออกซิเจนในสมองของทารกในครรภ์ที่เกิดจากการขาดออกซิเจนของมารดาในช่วงเวลาสั้นๆ ซ้ำๆ

Synaptic ปั้น

วรรณกรรมที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่าการทำงานของสมองบกพร่องที่เกิดจากการขาดออกซิเจนก่อนคลอดนั้นเกี่ยวข้องกับวงจรสารสื่อประสาทที่บกพร่องและความเป็นพลาสติก synaptic (Herlenius และ Lagercrantz, 2004 Barradas et al., 2016 McClendon et al., 2017) ในหนูที่ส่งไปยังภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 เรายังสังเกตเห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในจำนวนของหนามเดนไดรต์ synaptopodin-positive (Zhuravin et al., 2011 Vasilev et al., 2016b) ซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับการก่อตัวของการติดต่อและความจำ synaptic ( Martin et al., 2000 Zito et al., 2009 Segal, 2010). การลดลงของจำนวนกระดูกสันหลังของเดนไดรต์ซินแนปโทพอดินที่เป็นบวกนั้นชัดเจนอย่างยิ่งในชั้นโมเลกุลของนีโอคอร์เทกซ์และในพื้นที่ CA1 ของฮิปโปแคมปัสซึ่งมีความสัมพันธ์กับหน่วยความจำในการทำงานที่บกพร่อง (Zhuravin et al., 2009b) การลดลงของจำนวนหนามเดนไดรต์ที่คลุมเครือในบริเวณ CA1 ของฮิปโปแคมปัสอาจเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในเยื่อหุ้มสมองส่วนเอนโทรฮีนัลซึ่งในมนุษย์ถือเป็นเหตุการณ์แรกสุดในการพัฒนาของโรคอัลไซเมอร์ (Killiany et al ., 2002). มีรายงานความเสียหายในเยื่อหุ้มสมองด้านในและด้านข้างที่สัมพันธ์กับหน่วยความจำที่บกพร่องในหนูที่โตเต็มวัยที่มีภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E17 (Delcour et al., 2012) การลดลงของจำนวนกระดูกสันหลังที่มีซินแนปโทโพดินบวกพร้อมกับความสามารถในการเรียนรู้ที่ลดลงนั้นยังพบเห็นได้ในหนูอายุปกติ ซึ่งอาจเป็นหนึ่งในสาเหตุของการลดลงของความรู้ความเข้าใจที่เกี่ยวข้องกับอายุขั้นสูง และในรูปแบบประปรายของโรคอัลไซเมอร์ ( Zhuravin et al., 2011 Arnold et al., 2013).

กลไกการด้อยค่าของปฏิสัมพันธ์ของเซลล์ประสาทที่เกิดจากการขาดออกซิเจนก่อนคลอดในสมองของหนูนั้นซับซ้อนกว่าและไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในจำนวนของกระดูกสันหลัง dendritic และการติดต่อของเซลล์ประสาทเท่านั้น แต่ยังส่งผลให้เกิดการหยุดชะงักในการพัฒนาระบบสื่อกลางต่าง ๆ ในระยะหลังคลอด ( Nyakas et al., 1994 Gerstein et al., 2005 Tyulkova et al., 2011) ดังที่เราได้สังเกตเห็นด้วย ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 ส่งผลให้จำนวนขั้ว cholinergic ที่เป็นบวกของ VAChT ซึ่งก่อตัวเป็นไซแนปส์บนร่างกายของเซลล์ประสาทเสี้ยมในชั้น V-VI ของเยื่อหุ้มสมองข้างขม่อม ในทางกลับกัน ระดับ EAAT พบว่าสูงกว่ามากในสัตว์ที่มีพิษ ซึ่งส่งผลให้เกิดกิจกรรมโรคลมบ้าหมูที่เกิดขึ้นเองและกระตุ้นการลุกลามมากขึ้นเพื่อตอบสนองต่อยารักษาโรคและสิ่งเร้าภายนอกอื่น ๆ (Zhuravin et al., 2018) และแม้แต่ไฟฟ้าช็อตที่อ่อนแอก็อาจเกิดขึ้นได้ อาการชักในหนูอายุ 1.5 ปีที่อยู่ภายใต้ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 โดยมีระยะเวลาเฉลี่ยที่เด่นชัดกว่าในสัตว์ควบคุม (Kalinina et al., 2015)

การเปลี่ยนแปลงในระดับโมเลกุล

การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและหน้าที่ในสมองของหนูหลังจากขาดออกซิเจนก่อนคลอดถูกขีดเส้นใต้โดยการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในลักษณะทางชีวเคมีของมัน รวมถึงโมเลกุลต่างๆ (กรดนิวคลีอิก โปรตีน และไขมัน) และวิถีการเผาผลาญ (Gross et al., 1981 White and Lawson, 1997 Peyronnet et al. ., 2000 Beltran-Parrazal et al., 2010 Camm et al., 2011). ตัวอย่างเช่น ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดแบบเฉียบพลันต่อ E14 ส่งผลต่อกิจกรรมของรูปแบบต่างๆ (cytosolic, membrane-bound และ soluble) ของ acetyl- และ butyryl-cholinesterases (AChE และ BChE) ใน sensorimotor cortex ที่ตรวจพบในขั้นตอนต่างๆ ของการเกิดหลังคลอด (Lavreneva et คณะ, 2003 Kochkina et al., 2015). การเพิ่มขึ้นของกิจกรรม BChE ของสมองอาจมีผลชดเชยต่อการตอบสนองต่อความเครียดของสมองเนื่องจากความสามารถของเอนไซม์ในการย่อยสลายสารพิษต่างๆ (สำหรับการทบทวนดู Lockridge, 2015) อย่างไรก็ตาม เมื่ออายุมากขึ้นก็สามารถนำไปสู่การเสื่อมของระบบประสาท และถือเป็นตัวบ่งชี้ถึงโรคอัลไซเมอร์ในมนุษย์ (Greig et al., 2002) การเปลี่ยนแปลงของกิจกรรม AChE และ BChE หลังจากภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดยังพบเห็นได้ในพลาสมาเลือดของหนูในระยะต่างๆ ของการพัฒนาหลังคลอด ซึ่งอาจส่งผลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและความเครียด (Kozlova et al., 2018)

ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 ยังส่งผลต่อระดับการแสดงออกของสมองและกิจกรรมของเปปไทเดสเช่น neprilysin และเอ็นไซม์ที่เปลี่ยนเอ็นไซม์เอนโดเทลิน (Nalivaeva et al., 2004, 2012) และเปลี่ยนแปลงระบบ adenylate cyclase (Zhuravin et al., 2002) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง กิจกรรมของเอนไซม์ของอะดีนิเลตไซคเลสใน striatum ซึ่งมีความสัมพันธ์แบบย้อนกลับกับความสามารถของหนูในการเรียนรู้ปฏิกิริยาตอบสนองด้วยเครื่องมือนั้นสูงขึ้นมากในหนูที่ได้รับภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดและมีความสัมพันธ์กับการขาดดุลการเรียนรู้ของหนู

ภาวะขาดออกซิเจนและโดยเฉพาะอย่างยิ่งภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดเป็นที่รู้จักกันในการควบคุมการแสดงออกของ APP ซึ่งยีนมีองค์ประกอบที่ตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน (Lahiri et al., 2003) โปรตีนนี้มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาระบบประสาท (Young-Pearse et al., 2007) และเปปไทด์ Aβ ที่ผลิตจากสารตั้งต้นมีบทบาทเชิงสาเหตุในการพัฒนาโรคอัลไซเมอร์ (Hardy and Selkoe, 2002) . การวิเคราะห์เนื้อหาของ APP ในหนูที่ได้รับภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดยังเผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในระดับของโปรตีนนี้ในเยื่อหุ้มสมองของเซ็นเซอร์ (Nalivaeva et al., 2003) ภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดไม่เพียงแต่นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของเนื้อหาของ APP ที่ถูกผูกมัดด้วยเมมเบรนในระยะหลังคลอดที่แตกต่างกันของการพัฒนาหนู แต่ยังลดการผลิตรูปแบบที่ละลายน้ำได้ (sAPP) ซึ่งมีคุณสมบัติป้องกันประสาท (สำหรับการทบทวนดู Chaseigneaux และ Allinquant, 2012 ). นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงที่สำคัญที่สุดหลังการเกิดภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดใน E14 นั้นพบได้ใน P10-P30 เมื่อการสร้างเครือข่ายเซลล์ประสาทในสมองของหนูเป็นกิจกรรมที่กระฉับกระเฉงที่สุด และการขาดปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคประสาทอาจทำให้เกิดความผิดปกติทางสติปัญญา ข้อมูลเหล่านี้ยังเป็นพยานทางอ้อมว่าภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดอาจปรับเปลี่ยนการทำงานของเอนไซม์ α-secretase ซึ่งมีความสำคัญต่อการปล่อย sAPPα และด้วยเหตุนี้จึงขัดขวางการก่อตัวของ Aβ การขาดดุลของ α-ซีเครเตสหลังการขาดออกซิเจนก่อนคลอดยังอาจอธิบายการผลิตที่ลดลงของ AChE ที่ละลายได้ เนื่องจากกิจกรรมนี้อาจเกี่ยวข้องกับการหลั่งของ AChE (Nalivaeva and Turner, 1999) นอกจากนี้ ภาวะขาดออกซิเจนของมารดาในหนูยังแสดงให้เห็นว่ามีการเพิ่มกิจกรรมของเมทริกซ์ metallopeptidases (MMPs) และลดการแสดงออกของตัวยับยั้งเนื้อเยื่อของ metalloproteinases (TIMPs) ในสมองของหนูแรกเกิด ซึ่งสามารถสนับสนุนการเปลี่ยนแปลงของวงจรประสาท ระหว่างการพัฒนาสมอง (Tong et al., 2010).

แม้ว่าจะไม่ได้ศึกษาแบบจำลองของภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด แต่ก็มีหลักฐานว่าภาวะขาดออกซิเจนสามารถเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของ γ-secretase complex (Liu et al., 2016) ซึ่งไม่เพียงควบคุมการพัฒนาของสัตว์ผ่านการส่งสัญญาณของ Notch แต่ยังเป็นเอนไซม์สำคัญที่เกี่ยวข้อง ในการผลิตโรค Aβ และอัลไซเมอร์ (Hartmann et al., 2001) การศึกษาในหนูดัดแปรพันธุกรรมที่สร้างแบบจำลองโรคอัลไซเมอร์ได้ยืนยันว่าภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดช่วยเร่งการพัฒนาของพยาธิวิทยา (Zhang et al., 2013)

หนึ่งในปัจจัยสำคัญที่จูงใจให้เกิดโรคอัลไซเมอร์แบบประปรายคือการขาดดุลของอะไมลอยด์ (สำหรับการทบทวนดู Baranello et al., 2015) การศึกษาของเราและอื่น ๆ ได้แสดงให้เห็นว่าภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดทำให้เกิดการขาดดุลที่สำคัญของเอนไซม์เนพริลิซินที่ย่อยสลายอะไมลอยด์ที่สำคัญในสมองของหนูในระยะต่างๆ ของการพัฒนาหลังคลอด (Nalivaeva et al., 2004, 2012 Wang et al., 2014) ร่วมกับการขาดดุลของเอ็นไซม์ที่สลายอะไมลอยด์อื่นๆ เช่น เอ็นไซม์ที่เปลี่ยนเอ็นไซม์เอ็นไซม์ เอ็นไซม์ที่ทำให้เกิดแองจิโอเทนซินและเอ็นไซม์ที่ย่อยสลายอินซูลิน ซึ่งได้รับผลกระทบจากภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอดหรือภาวะขาดเลือดขาดเลือด (Nalivaeva et al., 2004) กิจกรรม NEP ที่ลดลงสามารถนำไปสู่ ความไม่เพียงพออย่างถาวรของการกวาดล้าง amyloid ในช่วงหลายปีที่ผ่านมาและด้วยเหตุนี้จึงจูงใจให้เกิดการพัฒนาพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ในชีวิตในภายหลัง (Nalivaeva et al., 2008 Wang et al., 2010)

ในทางกลับกัน เราสังเกตเห็นระดับการแสดงออกของ TTR ที่เพิ่มขึ้นในช่องท้องของคอรอยด์ของลูกหนูที่ได้รับภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด (Vasilev et al., 2018) แนะนำให้ใช้ TTR เพื่อมีบทบาทสำคัญในการควบคุมระดับของสมอง Aβ (Li and Buxbaum, 2011 Du et al., 2012) เนื่องจากการแสดงออกของ APP ในสมองของหนูยังเพิ่มขึ้นหลังจากภาวะขาดออกซิเจนก่อนคลอด (Nalivaeva et al., 2004) จึงเป็นไปได้ที่ TTR ที่เพิ่มขึ้นอาจทำหน้าที่เป็นมาตรการในการปกป้องสมองจากการสะสมของระดับ Aβ ที่เป็นพิษต่อระบบประสาทและชดเชยบางส่วน กิจกรรม NEP ที่ลดลง อย่างไรก็ตาม TTR เองอาจเกิดการบิดเบือนของโปรตีนและการรวมกลุ่มที่นำไปสู่ ​​TTR amyloidosis (Coles and Young, 2012)


หนูตุ่นเปลือยเป็นแบบจำลองสัตว์ในการวิจัยทางชีวการแพทย์: มุมมองปัจจุบัน

เชิงนามธรรม: หนูตุ่นเปล่า (NMR) เป็นสัตว์ฟันแทะใต้ดินที่ได้รับความสนใจอย่างมากจากชุมชนวิจัยด้านชีวการแพทย์ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เนื่องจากกลไกระดับโมเลกุลที่อยู่ภายใต้ชีววิทยาที่ผิดปกติของมันเริ่มคลี่คลายลง ด้วยอัตราการเสียชีวิตจากภายนอกที่ต่ำมาก NMRs จะมีอายุขัยยาวผิดปกติในขณะที่ไม่แสดงสัญญาณของความชรา เช่น ภาวะสมองเสื่อมหรือมะเร็ง นอกจากนี้ การใช้ชีวิตใต้ดินในอาณานิคมขนาดใหญ่ (สัตว์ 100 ถึง 300 ตัว) ส่งผลให้มีคาร์บอนไดออกไซด์ค่อนข้างสูงและมีระดับออกซิเจนต่ำ ซึ่ง NMR ได้พัฒนาความต้านทานต่อทั้งการขาดออกซิเจนและภาวะไขมันในเลือดสูง ในบทความนี้ เราได้สรุปการพัฒนาล่าสุดในการวิจัย NMR และผลกระทบต่อการวิจัยด้านชีวการแพทย์ โดยมีจุดประสงค์เพื่อให้มีพื้นฐานที่ดีที่จะให้ข้อมูลและสร้างแรงบันดาลใจในการสืบสวนต่อไป

คำสำคัญ: ไฝหนูเปล่า, อายุยืน, มะเร็ง, ขาดออกซิเจน, โนซิเซ็ปชั่น, ความเจ็บปวด

หนูตุ่นเปล่า (NMR) (Heterocephalus glaber) เป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมใต้ดิน ซึ่งเพิ่งได้รับความสนใจจากนักวิทยาศาสตร์จากหลากหลายสาขาการวิจัย แตกต่างจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่ NMRs เป็น poikilothermic และ eusocial กล่าวคือเป็นเลือดเย็นและมีตัวเมียผสมพันธุ์ตัวเดียวภายในอาณานิคม 1 นอกเหนือจากคุณลักษณะเหล่านี้ซึ่งมีความสามารถในการแปลทางชีวการแพทย์ที่จำกัดแล้ว NMRs ยังได้พัฒนาการปรับตัวทางสรีรวิทยาหลายอย่างเพื่อให้คุ้นเคยกับสภาวะแวดล้อมที่รุนแรง ซึ่งทำให้นักวิจัยศึกษาสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดนี้ด้วยสมมติฐานที่ว่าเมื่อเข้าใจชีววิทยาสุดขั้วของ NMR จะมีความประสงค์มากขึ้น ทำความเข้าใจเกี่ยวกับสรีรวิทยาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมปกติ แม้ว่าจะศึกษามาหลายสิบปีแล้วก็ตาม เทคโนโลยีนี้ถือเป็นความก้าวหน้าล่าสุดในด้านเทคโนโลยีการจัดลำดับ ซึ่งช่วยกระตุ้นกระแสการวิจัยที่พุ่งสูงขึ้นเพื่อทำความเข้าใจกลไกระดับโมเลกุลที่อยู่ภายใต้ชีววิทยา NMR มากขึ้น และทำให้เป็นแบบจำลองที่สำคัญในการวิจัยทางชีวการแพทย์

ในบทความนี้ เราจะอธิบายลักษณะทางสรีรวิทยาที่ผิดปกติของ NMR ก่อนเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่นๆ ก่อนที่จะมุ่งเน้นไปที่ผลการวิจัยล่าสุดที่แสดงให้เห็นผลกระทบที่สำคัญที่สายพันธุ์ที่ค่อนข้างใหม่นี้มีต่อการวิจัยทางชีวการแพทย์ในด้านต่างๆ เช่น การมีอายุยืนยาว มะเร็ง สมองขาดออกซิเจน การบาดเจ็บและ nociception สุดท้าย เราจะหารือเกี่ยวกับข้อจำกัดของ NMR ในฐานะแบบจำลองห้องปฏิบัติการในการศึกษาด้านชีวการแพทย์ ตลอดจนเน้นย้ำมุมมองในอนาคตบางประการสำหรับการทำความเข้าใจชีววิทยาที่ไม่ธรรมดาของ NMR เพิ่มเติม

NMR eusociality และ poikilothermy

NMRs อยู่ในตระกูล Bathyergidae African mole-rat และพบได้ในพื้นที่แห้งแล้งของแอฟริกาตะวันออก ส่วนใหญ่ในโซมาเลีย เคนยา และเอธิโอเปีย ยุงลายเป็นสัตว์เฉพาะถิ่นในแถบ Sub-Saharan Africa และอาศัยอยู่ในแหล่งอาศัยที่หลากหลายซึ่งแตกต่างกันไปตามความชื้นสัมพัทธ์ ชนิดของดิน และความหลากหลายของพืชพรรณ 2 จากการวิเคราะห์สายวิวัฒนาการตามโมเลกุลเมื่อเร็วๆ นี้ แบคทีเรียที่อาบน้ำสามารถแบ่งออกเป็น 6 สกุลหลัก: Bathyergus, Georychus, Heliophobius, Fukomys, Cryptomys และ เฮเทอโรเซฟาลัส 3 สปีชีส์ในสกุลเหล่านี้สามารถแบ่งออกเป็นสปีชีส์เดี่ยว (เช่น หนูตัวตุ่นแหลม Georychus capensis และหนูตุ่นสีเงิน Heliophobius argenteocinereus) สายพันธุ์ทางสังคม (เช่น หนูตุ่นนาตาล Cryptomys hottentotus natalensisและมาลีหนูตุ่น Cryptomys hottentotus maali)และสปีชีส์ในสังคม: (เช่น NMR, H. glaberและหนูตุ่น Damaraland [DMR] Fukomys damarensis). 2,4

เช่นเดียวกับแมลงในสังคม เช่น ผึ้งหรือปลวก NMRs เป็นสัตว์สังคมและอาศัยอยู่ในอาณานิคมของสัตว์มากถึง 300 ตัว 1,4,5 ความเป็นสังคมที่เคร่งครัดซึ่งกำหนดโดยรุ่นที่ทับซ้อนกันภายในอาณานิคมการดูแลลูกหลานแบบมีส่วนร่วมและการแบ่งงานระหว่างกลุ่มสัตว์ที่สืบพันธุ์และไม่ใช่การสืบพันธุ์นั้นหายากมากในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและมีเพียง NMR และ DMR เท่านั้นที่ปฏิบัติตามลักษณะเหล่านี้ทั้งหมด 1 ภายในแต่ละอาณานิคม ตัวเมียที่ผสมพันธุ์เพียงตัวเดียวให้กำเนิดลูกและยังคงสามารถสืบพันธุ์ได้จนถึงวัยชรา 6,7 ลักษณะทางสัณฐานวิทยา ตัวเมียที่ผสมพันธุ์มักจะมีขนาดใหญ่กว่าหนูตัวตุ่นตัวอื่นในอาณานิคม 8 และยับยั้งความสามารถในการสืบพันธุ์ของสมาชิกในอาณานิคมทั้งตัวผู้และตัวเมียอย่างแข็งขัน 9 ยกเว้นตัวผู้ผสมพันธุ์หนึ่งถึงสามตัว ที่สำคัญ ถึงแม้จะอยู่ในระยะก่อนเจริญพันธุ์ในขณะที่ตัวเมียที่ผสมพันธุ์จะทำการปราบปราม แต่ผู้ที่ไม่ได้ผสมพันธุ์ 10 คนก็สามารถผสมพันธุ์และขยายพันธุ์ได้อย่างมีประสิทธิผลเมื่อมีโอกาสเกิดขึ้น เช่น หลังจากตัวเมียตายหรือเมื่อแยกออกเป็น คู่ผสมพันธุ์ในกรงขัง 7

ดังที่จะกล่าวถึงในหัวข้อต่อไปนี้ วิถีชีวิตทางสังคมที่สูงส่งนี้มีผลกระทบสำคัญต่อชีววิทยาของ NMR เนื่องจากคิดว่าสังคมนิยมสังคมนิยมเอื้อต่อการมีอายุยืนยาว แต่ยังสามารถทำให้สภาวะขาดออกซิเจน/ไฮเปอร์แคปนิกที่พบโดย NMR ภายในโพรงแย่ลงด้วย

เครือข่ายใต้ดินของห้องและอุโมงค์ที่ NMR อาศัยอยู่สามารถขยายได้ถึงสามกิโลเมตร ขึ้นอยู่กับความพร้อมของอาหารและจำนวนบุคคลที่ประกอบเป็นอาณานิคม 11 เช่นเดียวกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมใต้ดินหลายชนิด NMR ส่วนใหญ่กินราก หัว และเหง้าของพืชธรณีไฟหลายชนิด 11 ที่อยู่อาศัยใต้ดินนี้นอกจากจะให้การป้องกันที่ดีต่อการถูกล่าแล้ว ยังให้สภาพอากาศที่คงที่ ทำให้สามารถรักษาระดับอุณหภูมิและความชื้นแวดล้อมในโพรงได้ตั้งแต่ 28°C ถึง 32°C ขึ้นอยู่กับความลึกของโพรงที่มีเพียงเล็กน้อย การเปลี่ยนแปลงตามฤดูกาลในขณะที่ความชื้นสูงสม่ำเสมอ (สูงถึง 90%) 11,12 อุณหภูมิแวดล้อมคงที่สูงนี้เป็นปัจจัยสำคัญสำหรับ NMR เนื่องจากมีความสามารถในการควบคุมอุณหภูมิต่ำ NMRs แสดงอุณหภูมิร่างกายต่ำอย่างน่าประหลาดใจ (Tb) (ประมาณ 32°C) 12 แม้เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในฟอสซิลอื่น ๆ (เช่น หนูตุ่นที่ตาบอดน้อยกว่า สปาแลกซ์ ลิวโคดอน: 37°C หนูตัวตุ่นสีเงิน H. argentiocinereus: 35°C และพ็อกเก็ตโกเฟอร์ตะวันออกเฉียงใต้ Geomys pinetis: 36.1°C), 12 ซึ่งแสดง Tb ต่ำกว่าสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่นๆ ด้วย เนื่องจากอัตราการสูญเสียความร้อนที่สูงขึ้นและความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของความร้อนสูงเกินไปและการสูญเสียน้ำระหว่างการขุดในโพรงที่มีอุณหภูมิค่อนข้างสูงกว่าเหนือพื้นดิน 12,13 เมื่อสัมผัสกับอุณหภูมินอกเขตเทอร์โมนิวทรัล (31°C ถึง 34°C) NMR จะไม่รักษา Tb ของพวกเขา และด้วยเหตุนี้ Tb จึงเป็นไปตามอุณหภูมิแวดล้อม 12,14 (ความจริงที่ว่าใครก็ตามที่ได้รับการจัดส่ง NMR สามารถยืนยันได้ ถึง – กล่องของสัตว์ที่เคลื่อนไหวแทบจะไม่ได้จะถูกเปลี่ยนหลังจากผ่านไป 30 นาทีในตู้ฟักที่อุณหภูมิ 32°C ให้กลายเป็นกล่องของสัตว์ที่มีพลังสูง) ดังนั้น NMR จึงถูกกำหนดเป็น poikilotherms 14 และแน่นอนเราอาจทำนายฟีโนไทป์นี้เมื่อพิจารณาลักษณะทางสัณฐานวิทยาบางอย่างเช่นความหนา ผิวไม่มีขน และไขมันใต้ผิวหนังเพียงเล็กน้อย อย่างไรก็ตาม พวกมันมีเนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาลซึ่งเป็นคุณสมบัติที่คล้ายคลึงกันของสปีชีส์โฮโมอีเทอร์มิก 16 และใช้สภาพแวดล้อมทางสังคมของพวกมันเพื่อควบคุม Tb ของพวกมัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งผ่านการรวมตัวกันเป็นกลุ่ม 17

ตามความรู้ของเรา NMRs เป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดโพอิคิลเทอร์มิกชนิดเดียว ความสามารถในการควบคุมอุณหภูมิที่ไม่ดี อาจเป็นเพราะระดับฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำ 18 อาจมีนัยสำคัญต่อลักษณะอื่นๆ ของสรีรวิทยา NMR เช่น การมีอายุยืนยาวหรือความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจน

การปรับตัวทางสรีรวิทยาให้เข้ากับสภาพความเป็นอยู่ที่สุดโต่งของพวกมัน เช่นเดียวกับลักษณะพิเศษของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีลักษณะผิดปกติอย่างมากของพวกมัน เช่น ความเป็นอยู่สังคมและความร้อนสะสม (poikilothermy) ทำให้ NMRs เป็นแบบจำลองสัตว์ที่มีเอกลักษณ์เฉพาะสำหรับการศึกษาทางชีวการแพทย์

ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับอายุยืนและสุขภาพที่ดี

อายุขัยสูงสุด (MLSP) ในทุกสายพันธุ์มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับมวลกาย เช่น เมื่อมวลกายเพิ่มขึ้น การตายจากภายนอก (เช่น การปล้นสะดม) ลดลง และสปีชีส์สามารถลงทุนมากขึ้นในการรักษาความดกของไข่และการอยู่รอดในระยะยาว 19 NMR ดูเหมือนจะเป็นหนึ่งในข้อยกเว้นไม่กี่ข้อของกฎนี้: มีมวลคล้ายกับหนูทดลอง C57/BL6, กล้ามเนื้อ (NMR ของผู้ใหญ่: 35󈞷 ก. และหนูเมาส์ C57/BL6 สำหรับผู้ใหญ่: 25󈞏 ก.), NMR มี MSLP อยู่ที่ 32 ปีเมื่อเทียบกับ 4 ปีสำหรับหนูเมาส์ 20 มีการแนะนำว่ารูปแบบการใช้ชีวิตในเซลล์ของ NMR และสัตว์ฟันแทะอายุยืนอื่นๆ มีส่วนทำให้อายุขัยยืนยาวขึ้น เพราะมันลดอัตราการตายจากภายนอกลงอย่างมากด้วย การวิเคราะห์ข้อมูลอายุและมวลกายของสัตว์มีกระดูกสันหลังเมื่อเร็วๆ นี้ โดยคำนึงถึงที่อยู่อาศัยและนิเวศวิทยา แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างวิถีชีวิตแบบฟอสซิลหรือแบบเคลื่อนไหว กับชีวิตที่ยืนยาวขึ้น 19 อย่างไรก็ตาม มีการโต้เถียงกันว่าแรงผลักดันที่สำคัญกว่าของการมีอายุยืนยาวคือความเอื้ออาทรต่อสังคม จากการใช้ข้อมูลที่รวมสปีชีส์ในสังคมอย่างหลวมๆ (เช่น หมาป่า หมาจิ้งจอก และโคโยตี้) รวมทั้ง NMR และ DMR สรุปได้ว่าในขณะที่มวลกายมีสัดส่วนประมาณ 30 & 37 ของการเปลี่ยนแปลงใน MLSP สังคมส่งผลกระทบ 3.3% ในขณะที่ถิ่นที่อยู่อธิบายเพียง 0.01% ของผลกระทบ 21

นอกจากอายุขัยที่ยืนยาวแล้ว NMR ยังเป็นไปตามเกณฑ์ทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพเล็กน้อย: ราชินีจะสืบพันธุ์ได้ตลอดชีวิตโดยมีความดกของไข่ที่คงอยู่อย่างสมบูรณ์ และไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในหน้าที่ทางสรีรวิทยาหรือการเปลี่ยนแปลงทีละน้อยในอัตราการตาย ดังที่มักพบใน ส่วนใหญ่ชนิดอื่นๆ ที่ค่อยๆ เสื่อมสภาพไปตลอดชีวิต นอกจากนี้ 22 NMRs ยังไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในอัตราการเผาผลาญพื้นฐาน ไขมันในร่างกาย ความหนาแน่นของกระดูก และการเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยในการทำงานของหัวใจและหลอดเลือดและทางเดินอาหาร อย่างไรก็ตาม 23,24 NMR แสดงการทำงานที่ลดลงอย่างรวดเร็วเมื่อถึง MLSP และมีอายุอย่างรวดเร็วก่อนตาย 22,25

การตรวจสอบการดัดแปลงระดับโมเลกุลและการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญของ NMR ได้ค้นพบเบาะแสบางประการว่าทำไมหนูตัวเล็กตัวนี้จึงมีชีวิตที่ยืนยาวและมีสุขภาพดี ตรงกันข้ามกับความคิดที่ว่าความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นอันตรายต่อสุขภาพ NMRs แสดงความเสียหายจากออกซิเดชันของ DNA ในระดับสูงตั้งแต่อายุยังน้อย แต่ดูเหมือนว่าจะสามารถจัดการกับความเสียหายนี้ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าสิ่งมีชีวิตอื่นๆ 25 มีการแนะนำว่าจีโนม NMR มีอัตราการกลายพันธุ์ที่พื้นหลังต่ำและความหลากหลายของนิวคลีโอไทด์ต่ำ ซึ่งจะชี้ไปที่การควบคุมความเสียหายของ DNA ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น แต่ก็ไม่ชัดเจนว่าการสังเกตนี้ไม่ได้เป็นเพียงผลของกลุ่มยีนขนาดเล็กและการผสมข้ามพันธุ์ที่รุนแรง เนื่องจากสามารถสังเกตได้ใน eusocial DMR 26,27 ที่น่าสนใจ ใน DMRs มีการตั้งข้อสังเกตว่าความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในเพศเมียที่มีอายุยืนยาวนั้นต่ำกว่าในอาณานิคมอื่นๆ 28 ซึ่งบ่งชี้ว่าสถานะการผสมพันธุ์น่าจะมีความสำคัญ อันที่จริง หลักฐานบ่งชี้ว่าตัวเมียที่ผสมพันธุ์ในอาณานิคม DMR นั้นมีอายุยืนยาวกว่าตัวเมียที่ไม่ได้ผสมพันธุ์ 29 ตัว และน่าสนใจที่จะพิจารณาว่า NMR มีความคล้ายคลึงกันหรือไม่

เมื่อเปรียบเทียบกับหนูแล้ว โปรตีน NMR มีระดับซิสเทอีนตกค้างสูงกว่า ซึ่งได้รับการแนะนำว่าทำหน้าที่เป็นบัฟเฟอร์ของความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ในขณะที่สิ่งมีชีวิตที่มีอายุมากขึ้นจะสะสมโปรตีนที่แสดงทั้งซิสเทอีนที่ถูกออกซิไดซ์และโพลียูบิควิทิเนชันอย่างไม่สามารถย้อนกลับได้ 30 NMRs ไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในระดับต่ำโดยรวมของทั้งสองชนิด ซึ่งบ่งชี้ว่าโปรตีนของพวกมันถูกรักษาให้อยู่ในสภาพที่แข็งแรงตลอดชีวิต 25 นอกจากนี้ จีโนม NMR ยังแสดงให้เห็นการขยายตัวของตระกูลโปรตีนช็อตความร้อน HSP70 และ HSP90 ซึ่งสามารถมีบทบาทในการป้องกันการบิดเบือนของโปรตีน 31 ที่น่าสนใจคือ การเผยแผ่โปรตีนเพื่อตอบสนองต่อการรักษาด้วยยูเรียนั้นเด่นชัดในหนูเมาส์มากกว่าใน NMR และในขณะที่ปริมาณของโปรตีนที่กางออกเพิ่มขึ้นตามอายุในหนู แต่ไม่พบใน NMR 25 นอกจากนี้ ริง ubiquitin ligases ของโดเมน RING ยังแสดงให้เห็นว่าได้รับการเสริมสมรรถนะสำหรับซูโดจีนีสในจีโนม NMR ซึ่งบ่งชี้ว่ามีระดับการแพร่หลายที่ต่ำกว่า เซลล์ตับ NMR จำนวน 32 เซลล์ยังมีกิจกรรมของโปรตีอาโซมในเซลล์ที่สูงกว่าหนู ซึ่งเสนอแนะการย่อยสลายและการหมุนเวียนของโปรตีนที่เพิ่มขึ้น 33,34 นอกจากนี้ เซลล์ตับ NMR ยังแสดง autophagy ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งก่อนหน้านี้มีความเกี่ยวข้องกับอายุขัยของนกที่ยาวนานขึ้น และอาจมีส่วนทำให้การเผาผลาญของเซลล์ดีขึ้น 35 ปัจจัยที่เอื้อต่อการเผาผลาญโปรตีนที่ดีต่อสุขภาพอาจเป็นการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตเห็นได้ในการประมวลผลไรโบโซม โดยที่ NMR 28S rRNA ถูกแยกออกเป็นสองโมเลกุล 36 นอกเหนือจากการแตกนี้ เซลล์ NMR มีความเที่ยงตรงในการแปลที่สูงกว่า ซึ่งสอดคล้องกับการสังเกตก่อนหน้านี้ว่ามีการสะสมของโปรตีนที่แพร่หลายน้อยลงหรือการรวมกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับอายุของโปรตีนที่พับผิด 36 มีการสันนิษฐานว่าการเปลี่ยนแปลงในการประมวลผล 28S rRNA นี้มีอยู่ในบรรพบุรุษร่วมกันของฮิสตรีค็อกนาธ คลาด (ซึ่ง Bathyergidae อยู่) เนื่องจากมีอยู่ในอเมริกาใต้ ทูโก ทูโก (Ctenomys brasiliensis) และ เดกู (Octodon degus) แต่ไม่ใช่ในหนูตะเภาในอเมริกาใต้หรือ DMR ของแอฟริกา 27 บ่งชี้ว่ามันมีอยู่ก่อนเกิดการกระจายตัวทางภูมิศาสตร์ แม้ว่าจะสูญหายไปตามสปีชีส์ในทั้งสองทวีปก็ตาม

NMRs ไม่แสดงสัญญาณของการเสื่อมของระบบประสาท แต่แสดงระดับของ amyloid-β ที่สูงขึ้น และ tau protein ที่มีฟอสโฟรีเลตอย่างหนัก ซึ่งทั้งสองอย่างนี้มีความเกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ เมื่อเปรียบเทียบกับหนูจำลองโรคอัลไซเมอร์ . 37,38 อย่างไรก็ตาม ไม่พบการรวมกลุ่มของโปรตีนเหล่านี้หรือการก่อตัวของคราบพลัค และแนะนำว่า amyloid-β สูงและ phosphorylated tau อาจทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมประสาทในสภาพแวดล้อมของความเครียดออกซิเดชันสูง 38 การคงไว้ซึ่งความสมบูรณ์ของเส้นประสาทยังมีสาเหตุมาจาก neuregulin 1 และตัวรับ ErbB4 ซึ่งทั้งคู่มีระดับสูงขึ้นในสัตว์ฟันแทะที่มีอายุยืนยาว NMR แสดงระดับที่สังเกตพบสูงสุด 39 Neuregulin 1 ได้รับการระบุว่าเป็นการป้องกันหัวใจ 40 และควรสังเกตว่า NMRs ไม่มีความชราของหัวใจและหลอดเลือดอย่างมีนัยสำคัญ 24 ปัจจัยการถอดรหัสอื่นที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดและการมีอายุยืนยาวคือปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับอีรีทรอยด์ 2 ทางนิวเคลียร์ (NRF2) 41,42 NRF2 ควบคุมการถอดรหัสของสารต้านอนุมูลอิสระ พี่เลี้ยง และโมเลกุลของไซโตโพรเทคทีฟอื่นๆ 43 หน่วยงานกำกับดูแลสองแห่งของ NRF2, Keap1 และ βTrCP ซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่ NRF2 สำหรับการย่อยสลาย 44,45 มีความสัมพันธ์เชิงลบกับ MLSP และระดับสูงของกิจกรรม NRF2 ในสปีชีส์ใต้ดินอาจเป็นผลมาจากวิวัฒนาการมาบรรจบกัน 24,46

แบบจำลองอายุขัยของเมาส์มีความเกี่ยวข้องกับการจำกัดแคลอรี่และการส่งสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลินที่ลดลง 47,48 สัตว์เหล่านี้มักมีขนาดเล็กกว่า ซึ่งบ่งชี้ว่าภายในสปีชีส์ มวลกายที่เล็กกว่ามีความสัมพันธ์กับอายุขัยที่ยืนยาวขึ้น 49 เมื่อพิจารณาระดับ IGF1R ที่คล้ายอินซูลินในเนื้อเยื่อของสัตว์ฟันแทะ 16 สายพันธุ์ที่มีขนาดร่างกายต่างกันและ MLSP พบว่าระดับ IGF1R ในสมอง แต่ไม่มีในเนื้อเยื่ออื่น มีความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมากกับ MLSP . Hystricognaths 50 ตัว รวมทั้งหนูตะเภา เม่นหงอน DMR และ NMR ได้พัฒนากระบวนการเผาผลาญกลูโคสทางเลือกที่ไม่ต้องอาศัยอินซูลินและตัวรับอินซูลิน แต่กลับใช้ IGF2R และโปรตีนจับของมัน ซึ่งคล้ายกับโหมดการจัดการน้ำตาลกลูโคส พบในทารกในครรภ์ 51 ซึ่งสอดคล้องกับการสังเกตสัญญาณ IGF1R ที่ลดลงในแบบจำลองหนูที่จำกัดแคลอรี่ 47

กลไกระดับโมเลกุลของการดื้อต่อมะเร็ง

จากรายงานของ Cancer Research UK พบว่า 52 มีผู้ป่วยโรคมะเร็งรายใหม่มากกว่า 330,000 รายในปี 2554 และมีผู้เสียชีวิตจากโรคมะเร็งมากกว่า 160,000 รายในปี 2555 ในสหราชอาณาจักร (Ӭ.5% และ Ӭ.2% ของประชากรในสหราชอาณาจักรตามลำดับ) . สถิติเหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของการเพิ่มความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการเกิดโรคมะเร็งเพื่อระบุเป้าหมายการรักษาแบบใหม่ NMR ควบคู่ไปกับสายพันธุ์ที่ต้านทานต่อมะเร็งอื่นๆ นำเสนอข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการเกิดโรคของมะเร็งในฐานะสายพันธุ์ที่ดื้อต่อมะเร็ง เนื่องจากน่าจะมีกลไกต่างๆ มากมายเหลือเฟือซึ่งการวิจัยทางชีวการแพทย์อาจนำไปใช้ในการรักษามะเร็งในผู้ป่วยได้

NMR และสัตว์ฟันแทะอายุยืนอื่นๆ เช่น DMR และหนูตุ่นตาบอด (BMR) (Spalax กาลิลี) ดูเหมือนจะไม่พัฒนาเป็นมะเร็งตลอดอายุขัยของพวกเขา และยิ่งกว่านั้น มะเร็งไม่สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดมะเร็งได้ 53󈞣 ยิ่งไปกว่านั้น เมื่อมีการเปลี่ยนแปลงของยีนด้วย SV40 big T antigen (LT) และ Ras G12V ซึ่งโดยทั่วไปจะนำไปสู่การสร้างเนื้องอกในหนูและเซลล์ของหนู เซลล์ NMR จะเกิดวิกฤตเมื่อปลูกถ่ายในหนูที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง (วิกฤตเป็นสถานะปลายทางที่ส่งผลให้เกิดเนื้อร้าย เนื่องจากความเสียหายของ DNA และความผิดปกติของโครโมโซม) 56,57 ดังนั้นจึงมีการเสนอว่าวิกฤตอาจทำหน้าที่เป็นกลไกปราบปรามเนื้องอกในเซลล์ NMR 57

กลไกทั่วไปอย่างหนึ่งของการป้องกันมะเร็งในสิ่งมีชีวิตที่มีอายุยืนยาว เช่น มนุษย์ คือการชราภาพซ้ำ การยับยั้งการทำงานของเทโลเมอเรสในเซลล์โซมาติกในช่วงชีวิตผู้ใหญ่ 58 ในเซลล์ที่จำลองแบบเทโลเมียร์เรสจะป้องกันไม่ให้บริเวณเทโลเมียร์ของโครโมโซมสั้นลง และในสิ่งมีชีวิตที่มีความชราภาพจำลอง กิจกรรมนี้จะจำกัดอยู่ที่สเต็มเซลล์ของผู้ใหญ่อย่างไรก็ตาม ในสัตว์ฟันแทะ การทำงานของเทโลเมอเรสดูเหมือนจะสัมพันธ์กับมวลกายมากกว่าอายุขัย และสัตว์ฟันแทะขนาดเล็กที่มีอายุยืนยาว เช่น NMR และกระรอกสีเทาตะวันออก Sciurus carolinensisรักษาการทำงานของเทโลเมอเรสไว้ในเซลล์โซมาติก ซึ่งบ่งชี้ว่าต้องมีกลไกต้านมะเร็งอื่นๆ 59 สังเกตพบว่าในสัตว์ฟันแทะที่มีอายุยืนส่วนใหญ่ (เช่น NMR, muskrat และ Eastern grey squirrel) อัตราการงอกของไฟโบรบลาสต์ในหลอดทดลองมีความสัมพันธ์เชิงลบกับการมีอายุยืนยาว และไฟโบรบลาสต์จากสัตว์เหล่านี้มีอัตราการงอกที่ช้า เมื่อเทียบกับสัตว์ที่มีอายุสั้น สัตว์ฟันแทะขนาดเล็กเช่นหนู 60,61

กุญแจสำคัญในการต่อต้านมะเร็ง NMR อาจเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าการยับยั้งการสัมผัสในระยะเริ่มต้น (ECI) ซึ่งเกี่ยวข้องกับวิถีทางเรติโนบลาสโตมา (Rb) และ p53 และ p16 (รูปที่ 1) 54 วิถี Rb ประกอบด้วยตัวควบคุมของการควบคุมวัฏจักรของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การลุกลามของ G1 และ p53 เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์แบบอะพอพโทซิสและการกลายพันธุ์ของการหยุดวงจรของเซลล์ในมะเร็งทั้งสองชนิดสามารถพบได้ในมะเร็งส่วนใหญ่ 62 สายพันธุ์ของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่เลี้ยงในวัฒนธรรมหยุดการเพิ่มจำนวนเมื่อพวกมันก่อตัวเป็นชั้นเดียวผ่านกลไกที่เรียกว่าการยับยั้งการสัมผัส ซึ่งใช้ตัวยับยั้งไคเนสที่ขึ้นกับไซคลิน p27 เพื่อหยุดวัฏจักรของเซลล์ในระยะ G1 63 NMR ไฟโบรบลาสต์หยุดการเพิ่มจำนวนที่ความหนาแน่นของเซลล์ที่ต่ำกว่าเซลล์ไฟโบรบลาสต์ของเมาส์ถึงสามเท่า ทันทีที่มีการสร้างการสัมผัสระหว่างเซลล์กับเซลล์ 54 ECI นี้เป็นสื่อกลางโดยการหยุดวงจรของเซลล์ผ่านทางวิถี Rb และ p16, 64 และการตอบสนองแบบอะพอพโทติกโดยใช้วิถีทาง p53 65 การยับยั้งปัจจัยทั้งสองนี้โดยใช้ LT จะยกเลิก ECI ในเซลล์ NMR แต่เมื่อ ECI หายไป เซลล์ NMR จะอาศัยการปรับขึ้นของ p27 สำหรับการยับยั้งการสัมผัส หากปัจจัยใดปัจจัยหนึ่งถูกปิดกั้น เซลล์จะเริ่มเติบโตอย่างหนาแน่นมากขึ้น แต่สุดท้ายก็เกิด อะพอพโทซิส 54 สมมติว่า ECI เป็นกลไกสำคัญสำหรับการดื้อต่อมะเร็งใน NMRs การพิจารณาว่า ECI กระตุ้นได้อย่างไรอาจเป็นขั้นตอนสำคัญในการระบุกลไกที่มีศักยภาพในการยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกในมนุษย์ เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการแนะนำว่า ECI เริ่มต้นโดยกรดไฮยาลูโรนิก (HA) ซึ่งเป็นกรดไดแซ็กคาไรด์กลูโคโรนิกที่ไม่ผ่านการแตกแขนง/NS-acetylglucosamine พอลิเมอร์ของเมทริกซ์นอกเซลล์ 66 ไฟโบรบลาสต์ NMR ที่แยกได้จะสร้าง HA (HMM-HA) ที่มีมวลโมเลกุลสูง (NMR: 6 ถึง 12 MDa เมื่อเทียบกับ HA ของหนูเมาส์: 0.5 ถึง 3 MDa) และเอ็นไซม์ที่ทำหน้าที่สังเคราะห์ HA HA synthase HAS2 จะแสดงออกมามากเกินไปในผู้ใหญ่ เซลล์ไฟโบรบลาสต์ของผิวหนัง NMR เมื่อเปรียบเทียบกับระดับของไฟโบรบลาสต์ในหนูและมนุษย์ 67 นอกจากนี้ NMR HAS2 ยังมีการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนสองอย่างที่อาจอธิบายกิจกรรมที่สูงของมัน และเอ็นไซม์ที่ทำลาย HA ลง นั่นคือ hyaluronidase แสดงกิจกรรมที่ต่ำกว่า 67 มีการแนะนำว่า HMM-HA กระทำผ่านตัวรับ CD44 เพื่อกระตุ้นการแสดงออกที่สูงขึ้นของ p16 ซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกับ ECI ที่น่าสนใจคือ ยีนที่เข้ารหัส CD44 และ HMMR (ตัวรับ HA อื่น) แสดงสัญญาณของการเลือกในเชิงบวกใน NMR, 68 และเซลล์ NMR ที่บำบัดด้วยตัวบล็อก CD44 หรือที่โตด้วยไฮยาลูโรนิเดสแสดงว่าไม่มี ECI และระดับ p16 ที่ลดลง ในขณะที่ตัวอ่อนของมนุษย์ เซลล์ไต (HEK) ที่แสดงออก NMR HAS2 มากเกินไปเริ่มหลั่ง HMM-HA 67 อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการทดสอบว่าเซลล์ HEK เหล่านี้มีระดับที่สูงขึ้นของ p16 หรือแสดงคุณสมบัติของ ECI หรือไม่ นอกจากนี้ BMR ยังแสดงให้เห็นว่าหลั่ง HMM-HA แม้ว่าเซลล์ของมันจะไม่แสดง ECI, 69 และไม่ทราบว่ามีระดับที่สูงขึ้นของ p16 หรือ p27 หรือไม่ DMR แบ่งปันการเปลี่ยนแปลงหนึ่งของกรดอะมิโนหนึ่งในสองรายการที่พบใน NMR HAS2 และยังหลั่ง HMM-HA ออกมาด้วย แต่จะแสดงว่า ECI นั้นยังคงต้องได้รับการตรวจสอบหรือไม่ 27 มีการแนะนำว่า HAS2 อยู่ระหว่างการคัดเลือกการทำให้บริสุทธิ์ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่น แต่จะเชื่อมโยงกับการดื้อต่อมะเร็งหรือไม่นั้นยังคงต้องตรวจสอบ อย่างไรก็ตาม 70 BMR มีการกลายพันธุ์ในโดเมนที่มีผลผูกพัน DNA ของ p53 ยีนซึ่งนำไปสู่กิจกรรม p53 ที่ลดลงและวิถี pro-apoptotic ปลายน้ำ 71 และอาจมีส่วนทำให้เซลล์ตายที่สังเกตได้ NMR ไม่แสดงการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ p53 แต่แสดงการเลือกในเชิงบวกในตำแหน่งของ p53 และแรงจูงใจของ proline เพิ่มเติมในโดเมนที่อุดมด้วย proline ซึ่งพวกมันร่วมกับมนุษย์และอาจเป็นกลไกที่เสถียรซึ่งพัฒนาร่วมกับอายุขัยที่เพิ่มขึ้น และการตอบสนองความเสียหายของ DNA ที่เพิ่มขึ้น 68 เมื่อไม่นานมานี้ พบว่า NMR แสดงผลิตภัณฑ์เพิ่มเติมจากตัวยับยั้งของ cyclin dependent kinase 4 (INK4) locus (รูปที่ 1) 72 นอกเหนือจาก p15, p16 และกรอบการอ่านอื่นแล้ว การต่อประกบทางเลือกของ p15 exon 1 และ p16 exons 2 และ 3 จะสร้าง pALT (ตั้งชื่อสำหรับการประกบทางเลือก) ซึ่งมีอยู่ในเซลล์และเนื้อเยื่อ NMR แต่ไม่พบใน หนูหรือเซลล์ของมนุษย์ น่าสนใจ การแสดงออกของมันเกิดขึ้นอย่างมากระหว่าง ECI และแรงกดดัน เช่น การแผ่รังสีอุลตร้าไวโอเลต และตำแหน่ง INK4a/b ถูกควบคุมอย่างเข้มงวดจากการรวมตัวกันของเซลล์และการสะสมของ HMM-HA 72 บ่งบอกว่ามีบทบาทใน กลไกการป้องกันเซลล์ของ NMRs เมื่อแสดงออกในเซลล์ของมนุษย์ pALT บรรลุการเหนี่ยวนำของวัฏจักรเซลล์ที่แข็งแกร่งกว่า p15 หรือ p16 เพียงอย่างเดียว 72 ดูรูปที่ 1 สำหรับบทสรุปของกลไกการต่อต้านมะเร็งที่เสนอใน NMR

รูปที่ 1 การยับยั้งการสัมผัสในระยะแรก (ECI) ใน NMR
หมายเหตุ: ( A ) การถอดเสียงของโลคัส NMR INKa/b ทำให้เกิดรูปแบบการต่อแบบนวนิยาย pALT ซึ่งประกอบด้วย exon แรกของ p15 และ exon ที่สองและสามของ p16 ( B ) ด้วยความหนาแน่นของเซลล์ที่เพิ่มขึ้น ระดับของการแสดงออก pALT และ p16 จะเพิ่มขึ้น ในขณะที่ HMM-HA ถูกคัดออกจากเซลล์ เหตุการณ์เหล่านี้ร่วมกันมีส่วนร่วมใน ECI ในสิ่งมีชีวิตอื่น ๆ การยับยั้งการสัมผัสมีแนวโน้มที่จะส่งสัญญาณผ่านการแสดงออกของ p27 ที่เพิ่มขึ้นและเกิดขึ้นที่ความหนาแน่นของเซลล์ที่สูงขึ้น ดัดแปลงมาจาก Seluanov A, Hine C, Azpurua J, et al. ภูมิไวเกินต่อการยับยั้งการสัมผัสทำให้เกิดการดื้อต่อมะเร็งของหนูตุ่นเปล่า Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2009106(46):19352� 54 and Tian X, Azpurua J, Ke Z, et al. ตำแหน่ง INK4 ของหนูตัวตุ่นที่ต้านทานต่อเนื้องอก แสดงไอโซฟอร์มไฮบริด p15/p16 ที่ใช้งานได้ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2015112(4):1053�. 72
ตัวย่อ: NMR, หนูตุ่นเปล่า

ความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนในการปรับตัวให้เข้ากับที่อยู่อาศัยใต้ดิน

ภาวะขาดออกซิเจน ซึ่งเป็นระดับของออกซิเจนต่ำ มีส่วนเกี่ยวข้องกับสภาวะทางพยาธิวิทยามากมาย รวมถึงภาวะขาดเลือดในสมอง (เช่น โรคหลอดเลือดสมอง) หัวใจบกพร่อง มะเร็ง และความผิดปกติของระบบประสาท เช่น โรคอัลไซเมอร์ 73󈞷 คุณลักษณะหนึ่งของการขาดเลือดขาดเลือดคือ มันทำให้เซลล์ตายเพราะโดยพื้นฐานแล้วเซลล์ใช้ออกซิเจนในระหว่างเมแทบอลิซึมแบบแอโรบิกเพื่อผลิตอะดีโนซีน ไตร-ฟอสเฟต (ATP) และด้วยเหตุนี้การกีดกันออกซิเจนจะทำให้เซลล์ขาดความสามารถในการผลิต ATP ที่เพียงพอ ระบบประสาทส่วนกลางมีความอ่อนไหวเป็นพิเศษต่อการดูถูกเหยียดหยามเนื่องจากความต้องการพลังงานสูงเมื่อเทียบกับพลังงานสำรองที่ต่ำ ATP ส่วนใหญ่ที่ใช้โดยเซลล์ประสาทนั้นมีไว้สำหรับการบำรุงรักษาการไล่ระดับไอออนและศักย์ของเมมเบรนในระหว่างการส่งผ่านซินแนปติก 76,77 การลดระดับ ATP ของเซลล์อย่างรวดเร็วในระหว่างการดูหมิ่นขาดออกซิเจน/ขาดเลือดส่งผลให้เกิดการหยุดชะงักของไอออนและสภาวะสมดุลของสารสื่อประสาท 78,79 เพิ่มระดับแคลเซียมภายในเซลล์ 80 และนำไปสู่ความเสียหายของเซลล์ประสาทที่ไม่สามารถย้อนกลับได้และการตายของเซลล์ 81 นอกจากนี้ การสะสมของผลพลอยได้ที่เป็นพิษที่เกิดขึ้นระหว่างการเผาผลาญแบบไม่ใช้ออกซิเจน เช่น กรดแลคติกและโปรตอน ทำให้เกิดภาวะกรดในเนื้อเยื่อซึ่งอาจทำให้ความเป็นพิษต่อระบบประสาทแย่ลงผ่านการกระตุ้นช่องไอออนที่ตรวจจับกรด (ASICs) 82

การใช้แบบจำลองสัตว์ที่ไวต่อภาวะขาดออกซิเจน เช่น หนูทดลองและหนูในห้องปฏิบัติการ ทำให้เราเข้าใจกลไกบางอย่างที่ไกล่เกลี่ยความเสียหายของเส้นประสาทที่เกิดจากการขาดออกซิเจน และด้วยเหตุนี้ จึงระบุเป้าหมายการรักษาระดับโมเลกุลบางอย่างได้ อย่างไรก็ตาม การศึกษาว่าสิ่งมีชีวิตที่ทนต่อการขาดออกซิเจนสามารถรับมือกับออกซิเจนในระดับต่ำได้อย่างไร เนื่องจากสิ่งมีชีวิตเหล่านี้ได้พัฒนากลยุทธ์ทางสรีรวิทยา ระดับเซลล์ และ/หรือระดับโมเลกุลที่ประสบความสำเร็จเพื่อเอาชีวิตรอดจากการดูหมิ่นภาวะขาดออกซิเจน และเป็นไปได้ที่ความเข้าใจเชิงกลไกของกลยุทธ์เหล่านี้ สามารถระบุเป้าหมายใหม่สำหรับการป้องกันและ/หรือการรักษาอาการบาดเจ็บที่เกี่ยวข้องกับการขาดออกซิเจน

สัตว์มีกระดูกสันหลังจำนวนมากประสบช่วงของภาวะขาดออกซิเจนซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกิจกรรมปกติของพวกมัน 83,84 เช่น การดำน้ำลึกและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่จำศีล (เช่น แมวน้ำที่ดำน้ำลึก Cystophora cristataและกระรอกดินอาร์กติก Spermophilus parryii) สัตว์เลื้อยคลาน (เช่น เต่าทาสีแบบตะวันตก Chrysemys picta) ปลา (เช่น ปลาคาร์พ crucian คารัสเซียส คารัสเซียส) และสัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำ (เช่น กบทั่วไป รานาชั่วคราว). นอกจากนี้ สายพันธุ์ใต้ดินยังได้รับความสนใจจากความต้านทานต่อภาวะขาดออกซิเจนอย่างสูง 84󈟂 รวมถึง NMR ซึ่งมีแนวโน้มว่าจะมีระดับออกซิเจนต่ำถึง 6%, 12,87 เนื่องจากการรวมกันของพวกมันใต้ดิน ที่อยู่อาศัยที่มีการระบายอากาศไม่ดี และมีขนาดใหญ่ ขนาดอาณานิคม

ความสามารถในการจัดการกับออกซิเจนในระดับต่ำอย่างต่อเนื่องนั้นได้รับความช่วยเหลือจาก NMR เฮโมโกลบินซึ่งมีความสัมพันธ์กับออกซิเจนสูงกว่าหนู 88 ดังนั้นจึงช่วยให้ส่งออกซิเจนได้อย่างปลอดภัยภายใต้สภาวะออกซิเจนต่ำ นอกจากนี้ ความสามารถในการทนต่อการขาดออกซิเจนของ NMR ยังสามารถอธิบายได้ด้วยอัตราการเผาผลาญพื้นฐานที่ต่ำอย่างน่าประหลาดใจ (ระหว่าง 0.27 ถึง 1 มล. O2/g/h ภายในช่วงเทอร์โมนิวทรัล), 12,14,23,85,89 เมื่อเทียบกับเมาส์ (ɭ.2 mL O2/g/h), 90,91 เปิดใช้งานโดย Tb ที่ต่ำ ในช่วง 3 และ 37 การขาดออกซิเจน อัตราการเผาผลาญของ NMR จะลดลงอีก 85 การยับยั้งการเผาผลาญเป็นการปรับตัวทางสรีรวิทยาทั่วไปของสายพันธุ์ที่ทนต่อการขาดออกซิเจน 92 เพื่อลดการใช้ ATP เพื่อให้อุปทานตรงกับความต้องการเมื่อกลุ่มของ ATP ที่มีอยู่ลดลงในช่วงที่มีภาวะขาดออกซิเจน 93 นอกจากนี้ การมีอยู่ของปฏิสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดระหว่าง Tb และภาวะขาดออกซิเจนเป็นที่ทราบกันดีว่าเป็นเวลาหลายปี 94 ตัวอย่างเช่น ภาวะอุณหภูมิต่ำกว่าปกติคิดว่าป้องกันระบบประสาทในการดูหมิ่นขาดออกซิเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดยการลดอัตราการเผาผลาญของสมอง 95 แม้ว่าประโยชน์ทางคลินิกของการรักษาภาวะอุณหภูมิต่ำกว่าปกติก็ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ 96 ดังนั้น การควบคุมความร้อนด้วยความร้อนแบบโพอิคิโลเทอร์มิกที่แปลกประหลาดของ NMRs จึงกำหนดพวกมันเป็นแบบจำลองสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีลักษณะเฉพาะเพื่อศึกษาการปราบปรามเมตาบอลิซึมในภาวะขาดออกซิเจน 97 และบทบาทของการควบคุมอุณหภูมิในการพัฒนาสภาวะทางพยาธิวิทยาที่เกิดจากการขาดออกซิเจน

นอกเหนือจากการปรับตัวทางสรีรวิทยาในระดับสิ่งมีชีวิตแล้ว NMR ยังได้พัฒนาความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนในระดับเซลล์ประสาท ในฮิปโปแคมปัสของหนูที่ไวต่อออกซิเจน การขาดออกซิเจนทำให้การส่งผ่าน synaptic ลดลงอย่างรวดเร็ว ในขณะที่ anoxia นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาทภายในสิบนาที 98 ในทางตรงกันข้าม ฮิปโปแคมปัลสไลซ์จาก NMRs รักษากิจกรรม synaptic ในช่วงขาดออกซิเจน และที่รุนแรงกว่านั้น ภายใน 30 ถึง 40 นาทีแรกของ anoxia 98 นอกจากนี้ จำนวน NMR ที่มีนัยสำคัญ (ประมาณ 75%) กู้คืนกิจกรรม synaptic ที่ใช้งานได้เมื่อกลับสู่ภาวะนอร์ม็อกเซีย ในขณะที่ไม่พบการกู้คืนในชิ้นเมาส์ 98 นอกจากนี้ การตายของเซลล์ในชิ้นฮิปโปแคมปัสออร์แกนไทป์จาก NMRs น้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับชิ้นจากหนูหลังการขาดออกซิเจน-กลูโคส 99 การค้นพบนี้สนับสนุนข้อเท็จจริงที่ว่าเซลล์ประสาท NMR สามารถเผชิญกับการดูถูกเหยียดหยามอย่างร้ายแรงด้วยพิษต่อระบบประสาทที่ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับเมาส์ อันที่จริง ชิ้นส่วนฮิปโปแคมปัส NMR ที่ผสมกับสารละลายขาดออกซิเจนจะสะสมแคลเซียมน้อยกว่าชิ้นของเมาส์ โดย 100 เสนอแนะกลไกการปรับตัวเพื่อลดสัญญาณแคลเซียมภายในเซลล์และหลีกเลี่ยงความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดขึ้น

การมอดูเลตของตัวรับ NMDA ของเซลล์ประสาท (NMDARs) เป็นตัวการสำคัญของ excitotoxicity เพื่อที่จะลดความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่มีแคลเซียมเป็นสื่อกลาง ซึ่งพบได้บ่อยในสัตว์ที่ทนต่อภาวะขาดออกซิเจน 101� ในหนูแรกเกิดที่ทนต่อการขาดออกซิเจน การแสดงออกที่แตกต่างกันของหน่วยย่อย GluN2 NMDAR สัมพันธ์กับความไวต่อการขาดออกซิเจน 106 การแสดงออกของหน่วยย่อย GluN2D จะเกิดขึ้นชั่วคราวในระหว่างการพัฒนา และคิดว่าจะทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนในเด็กแรกเกิด เนื่องจากจะทำให้เวลาเปิดของช่องสัญญาณสั้นลง และลดการเข้าใช้แคลเซียมในเซลล์ประสาท 106 ในทางตรงกันข้าม NMR จะรักษาระดับของหน่วยย่อย GluN2D ในระดับสูงในช่วงวัยผู้ใหญ่ ซึ่งหมายความว่าพวกมันยังคงความสามารถในการลดการสะสมแคลเซียมที่เกิดจากการขาดออกซิเจนตลอดชีวิต 107 การปรับขึ้นระเบียบที่คล้ายกันของหน่วยย่อย GluN2D ยังพบได้ใน BMR 103 ชี้ให้เห็นถึงการบรรจบกันของวิวัฒนาการของกลไกระดับโมเลกุลที่ทนต่อการขาดออกซิเจนเหล่านี้ ดังนั้น NMR จึงเป็นหนึ่งในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมไม่กี่ชนิดที่ทราบว่าปรับการทำงานของกลูตามาเตอจิกของพวกมันให้จัดการกับความท้าทายที่ขาดออกซิเจนได้สำเร็จ 84,103 แม้ว่ากลไกระดับโมเลกุลของการควบคุมดังกล่าวจะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ การตรวจสอบเพิ่มเติมโดยใช้ NMR ที่ทนต่อการขาดออกซิเจนจะช่วยปรับปรุงความรู้ของเราเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่ลดความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่อาศัยกลูตาเมตและแคลเซียมเป็นสื่อกลางในการดูหมิ่นการขาดออกซิเจน และอาจเปิดช่องทางใหม่สำหรับกลยุทธ์การรักษา

โนซิเซ็ปเตอร์คือเซลล์ประสาทรับความรู้สึกที่สามารถกระตุ้นโดยสิ่งเร้าที่เป็นพิษ ซึ่งมักถูกมองว่าเป็นความเจ็บปวด เช่น ความร้อน ความเย็น แรงเชิงกล หรือสารเคมี 108� ความสามารถของสิ่งมีชีวิตในการตรวจหาสิ่งเร้าที่เป็นพิษมีความสำคัญต่อการอยู่รอดของมัน จุดที่ได้รับการตรวจสอบโดยความธรรมดาของตัวรับความรู้สึกเจ็บปวดต่อสิ่งมีชีวิตภายในอาณาจักรสัตว์ 109,111� แต่ความเจ็บปวดเรื้อรังซึ่งมักจะไม่มีประโยชน์ในการรอดชีวิตเป็นที่แพร่หลาย โดยประชากรมนุษย์ที่เป็นผู้ใหญ่ 19 และ 37 คนคาดว่าจะมีอาการปวดเรื้อรังในช่วงใดช่วงหนึ่งของชีวิต และผู้ป่วยส่วนใหญ่เหล่านี้ระบุว่ายาแก้ปวดของพวกเขาไม่เพียงพอ 115 การศึกษาล่าสุดโดยใช้ NMR เป็นแบบจำลองใหม่ในการวิจัย nociception ได้ช่วยในการระบุกลไกระดับโมเลกุลบางอย่างที่ขับเคลื่อนความเจ็บปวด ซึ่งจะช่วยตอกย้ำความถูกต้องในการใช้สายพันธุ์นี้ในการวิจัยโดยเน้นที่ชีวการแพทย์ ดังที่จะกล่าวถึงในตอนนี้

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โนซิเซ็ปเตอร์ส่วนใหญ่เป็นเส้นใย C แบบไม่มีเยื่อไมอีลิเนต แต่ก็มีเส้นใย A ที่มีเยื่อไมอีลิเนตบางๆ ด้วย 109,110,116 C-fibers สามารถถูกจัดประเภทอย่างกว้างๆ เป็นกลุ่ม non-peptidergic และ peptidergic ซึ่งอย่างหลังจะแสดงสารสื่อประสาท P (SP) และเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับยีน calcitonin 117 NMR นั้นแปลกประหลาดตรงที่เส้นประสาทผิวหนังของพวกมันแสดงความขัดสนสัมพัทธ์ของเส้นใย C 118 เส้นใย แต่ที่แปลกกว่านั้นคือ NMR C-fiber ที่ผิวหนังดูเหมือนจะขาด SP และเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับยีน calcitonin โดยสิ้นเชิง 119 การตรวจสอบพฤติกรรม nocifensive พบว่า NMR ตอบสนองต่อพฤติกรรมการหลีกเลี่ยงต่อสิ่งเร้าทางความร้อนและทางกลที่เป็นพิษคล้ายกับหนู 120,121 NMRs พัฒนาเชิงกลแต่ไม่เกิดความร้อนสูงเกินเมื่อฉีดสารเสริม Freund’s ที่สมบูรณ์ และไม่แสดงอาการอัลจีเซียจากความร้อนที่เกิดจากปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท 121 NMRs ยังไวต่อพฤติกรรมต่อแคปไซซิน ควันแอมโมเนีย และอาการคันที่เกิดจากฮีสตามีน ซึ่งทราบกันดีอยู่แล้วว่ากระตุ้นเส้นใยเปปไทด์จิคในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่น 122,123 ที่น่าสนใจคือ เซลล์ประสาทปมประสาทรากหลังที่แยกได้ (DRG) ตอบสนองต่อทั้งแคปไซซินและฮีสตามีน ซึ่งบ่งชี้ว่าการขาดพฤติกรรมไม่ได้ขึ้นอยู่กับความไวของเซลล์ประสาทรับความรู้สึก และแคปไซซินกระตุ้นเซลล์ประสาทรับความรู้สึกในการเตรียมเส้นประสาทในหลอดทดลองในหลอดทดลอง 121,123 อย่างไรก็ตาม การให้ SP ทางช่องไขสันหลังก่อนการให้ capsaicin หรือ histamine ช่วยบรรเทาอาการ nocifensive และ scratching ตามลำดับ 121,124 ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าตัวรับ neurokinin-1 ของ SP มีอยู่และทำงานในวงจรไขสันหลัง NMR และเช่นเดียวกับในหนู ตัวรับ neurokinin-1 จะแสดงในฮอร์นหลังผิวเผินของเส้นประสาทไขสันหลัง NMR (รูปที่ 2) 121

รูปที่ 2 วงจรความเจ็บปวดใน NMR
หมายเหตุ: ( A ) หนูเมาส์และ NMR มีเส้นใย C ที่ไวต่อแคปไซซินและไม่ไวต่อแคปไซซิน การฉีดแคปไซซินเข้าใต้ผิวหนัง สารที่ทำให้กระดาษพริกมีรสร้อน เข้าสู่ผิวหนังอุ้งเท้าทำให้เกิดพฤติกรรมเจ็บปวด (เลีย) ในหนู (แผงด้านบน) แต่ไม่ใช่ NMR (แผงตรงกลาง) อย่างไรก็ตาม การให้ SP ก่อนการฉีดแคปไซซินเข้าช่องไขสันหลัง ช่วยชีวิตความไวของแคปไซซินและก่อให้เกิดความเจ็บปวด (แผงด้านล่าง) ( B ) โดเมน IV ของ NMR NaV1.7 มีบรรทัดฐานของกรดอะมิโนที่ให้การไม่ไวต่อกรด (EKE) ซึ่งเป็นบรรทัดฐานที่ใช้ร่วมกันโดยสัตว์ฟอสซิลอื่น ๆ และสัตว์ที่อาศัยอยู่ในถ้ำจำนวนมาก แต่ไม่มีสปีชีส์อื่น ดัดแปลงมาจาก Park TJ, Lu Y, Jüttner R, et al. การเลือกความรู้สึกเจ็บปวดจากการอักเสบในหนูตุ่นเปลือยแอฟริกัน (Heterocephalus glaber) PLoS Biol. 20086(1):e13. 121 Smith ES, Omerbašić D, Lechner SG, Anirudhan G, Lapatsina L, Lewin GR. พื้นฐานระดับโมเลกุลของความไม่ไวต่อกรดในหนูตุ่นเปลือยในแอฟริกา ศาสตร์. 2011334(6062):1557�. 126 Fang X, Seim I, Huang Z, และคณะ การปรับตัวให้เข้ากับสภาพแวดล้อมใต้ดินและอายุขัยที่เปิดเผยโดยการวิเคราะห์จีโนมของหนูตุ่น ตัวแทนเซลล์. 20148(5):1354�. 27
ตัวย่อ: DMR, Damaraland mole-rat NaV, โซเดียม NMR แบบควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า, SP ของหนูตุ่นเปล่า, สาร P.

NMRs นั้นไม่ไวต่อความเจ็บปวดที่เกิดจากกรดและไอที่เป็นกรดเช่นกัน 121,125 เมื่อใช้การเตรียมผิวหนังและเส้นประสาทในหลอดทดลอง กรดไม่สามารถกระตุ้นเซลล์ประสาทรับความรู้สึก NMR ได้ 121 จึงแนะนำว่าการขาดการตอบสนองของ nocifensive ต่อกรดคือเซลล์ประสาท NMR ไม่ไวต่อกรด การตรวจสอบเพิ่มเติมพบว่าเซลล์ประสาท NMR DRG ที่แยกได้ตอบสนองต่อกรดและเซ็นเซอร์โปรตอน NMR เช่น ASIC1a, ASIC1b และ vanilloid 1 ที่มีศักยภาพในการรับชั่วคราวมีความไวต่อโปรตอนคล้ายกับ homologs ของเมาส์ 126 แล้วเซลล์ประสาท NMR จะไม่กระตุ้นศักย์ไฟฟ้าในการตอบสนองต่อกรดได้อย่างไร? เราระบุว่ากระแสโซเดียมที่ควบคุมด้วยแรงดันไฟฟ้า (NaV) ถูกกรดในเซลล์ประสาท NMR DRG ยับยั้งได้ดีกว่าเซลล์ประสาท DRG ของหนูเมาส์ การโคลนนิ่งและการวิเคราะห์เชิงฟังก์ชันที่ตามมาแสดงให้เห็นว่า NMR NaV1.7 มีการแปรผันของกรดอะมิโนซึ่งส่งผลให้เกิดกรดอะมิโนที่มีประจุลบมากขึ้น ซึ่งทำให้ช่องไวต่อการบล็อกโปรตอนมากขึ้น: กรด 126 ทำหน้าที่เหมือนยาสลบแทนที่จะเป็นตัวกระตุ้นของเซลล์ประสาทรับความรู้สึก NMR สิ่งที่น่าสนใจคือ โมทีฟที่ต้านทานกรดของ NaV1.7 ถูกใช้ร่วมกันระหว่าง NMR กับสปีชีส์ใต้ดินหรือในถ้ำอื่นๆ 126,127 บ่งบอกว่านี่คือการปรับตัวให้เข้ากับสภาพแวดล้อมที่มีคาร์บอนไดออกไซด์สูง (รูปที่ 2) ในเลือด คาร์บอนไดออกไซด์จะแยกตัวออกเป็นไบคาร์บอเนตและโปรตอน และคาร์บอนไดออกไซด์ที่มากเกินไปสามารถนำไปสู่การเป็นกรดของเนื้อเยื่อ ส่งผลให้เกิดความเจ็บปวดจากกรด 128 นอกเหนือจากผลกระทบอื่นๆ ต่อการเผาผลาญอาหาร

NMR ยังแสดงการเปลี่ยนแปลงที่รุนแรงในระบบฝิ่นเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดอื่น ในหนูแรท ฝิ่นเช่นมอร์ฟีนหรือโคเดอีนกระตุ้นการตอบสนองของ antinociceptive ที่รุนแรง ซึ่งลดเช่นเวลาแฝงในการตอบสนองระหว่างการทดสอบเตาให้ความร้อน 129 ใน NMRs ฝิ่นนำไปสู่พฤติกรรมซึ่งกระทำมากกว่าปกและก้าวร้าว เช่น สัตว์ที่ฆ่ากันเอง 120 การตรวจสอบเพิ่มเติมพบว่าทั้ง opioid agonists mu และ delta ทำให้เกิด naloxone reversible (ตัวต้าน opioid) hyperalgesia ใน NMRs ในการทดสอบ hot plate ในขณะที่มีเพียง agonist เฉพาะของ kappa opioid ที่ทำให้เกิดอาการปวด 130 บ่งชี้ว่าบางแง่มุมของ nociception นั้นส่งสัญญาณโดย non - ระบบรับความรู้สึกเจ็บปวดจากฝิ่นอย่างไรก็ตาม ในการทดสอบฟอร์มาลิน มอร์ฟีนและตัวเร่งปฏิกิริยาสังเคราะห์ต่อตัวรับฝิ่น mu, delta และ kappa นั้นเป็น antinociceptive 131,132 บ่งชี้ว่าในบางแง่มุมของ nociception ต่อพ่วง ระบบ opioid มีบทบาทใน NMR

มุมมองและข้อจำกัดในอนาคต

NMRs เป็นแหล่งข้อมูลที่น่าทึ่งสำหรับการวิจัยทางชีวการแพทย์ที่มีความสามารถในการแปลการดูแลสุขภาพเนื่องจากสิ่งที่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเหล่านี้มีวิวัฒนาการเพื่อรับมือกับที่อยู่อาศัยที่รุนแรงของพวกมัน (เช่น ขาดออกซิเจน/hypercapnia) และโดยการแสดงการปรับตัวมากมายต่อความเครียดทางชีวภาพ (เช่น อายุยืนยาวและมะเร็ง ความต้านทาน). แม้ว่าฟีโนไทป์เหล่านี้บางส่วนจะใช้ร่วมกับสัตว์มีกระดูกสันหลังชนิดอื่น (เช่น ความอดทนต่อภาวะขาดออกซิเจน/ภาวะไฮเปอร์แคปเนียในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่จำศีลและชนิดอื่นของหนูตุ่น) NMR มีลักษณะที่ผสมผสานกัน ซึ่งกำหนดให้พวกมันเป็นแบบจำลองสัตว์เอกพจน์ (รูปที่ 3) อย่างไรก็ตาม ควรสังเกตว่าการศึกษาส่วนใหญ่ในวรรณคดีปัจจุบันได้เปรียบเทียบ NMR กับหนูเมาส์หรือหนูแรท และขาดความรู้เกี่ยวกับสปีชีส์ที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับ NMR จากมุมมองของสายวิวัฒนาการ , เช่น, dassie rat (ปิโตรมัส ไทปิคัส) และหนูอ้อย (ไทรโนมส์) ซึ่งร่วมกับนักอาบน้ำอยู่ในกลุ่มอินฟราเรดของ Phiomorpha การเปรียบเทียบข้ามสายพันธุ์เพิ่มเติมจะช่วยให้เข้าใจได้ดีขึ้นว่า NMR มีลักษณะเฉพาะอย่างไร และจะช่วยในการสร้างกลไกระดับโมเลกุลที่รองรับสรีรวิทยาของ NMR

รูปที่ 3 การปรับตัวทางสรีรวิทยาของ NMR
หมายเหตุ: สรุปแผนผังของการปรับตัวทางสรีรวิทยาของ NMRs เส้นทึบระหว่างกล่องแสดงถึงปฏิสัมพันธ์ที่ทราบกันดีระหว่างลักษณะทางสรีรวิทยา เส้นประแสดงถึงการเชื่อมโยงโดยสมมุติฐาน สาขาชีวการแพทย์หรือโรคที่เกี่ยวข้องกับการปรับตัวทางสรีรวิทยาแต่ละรายการเป็นสีแดง ได้รับความอนุเคราะห์จากผู้เขียน LN Schuhmacher
ตัวย่อ: NMR, หนูตุ่นเปล่า

ที่สำคัญ การปรับตัวทางสรีรวิทยาที่ศึกษาใน NMR ในส่วนที่เกี่ยวข้องกับชีวการแพทย์โดยเฉพาะ มักจะทับซ้อนกับพื้นที่การวิจัยระดับทุติยภูมิ ตัวอย่างเช่น วิถีทางที่เกิดจากการขาดออกซิเจนเกี่ยวข้องกับการสร้างเนื้องอก 133 และการดูถูกการขาดออกซิเจนทำให้โรคทางระบบประสาทแย่ลง 134 ดังนั้นจึงอาจเป็นประโยชน์ในการสำรวจลักษณะเหล่านี้ใน NMR ซึ่งในป่าอาศัยอยู่ในสภาพแวดล้อมที่ขาดออกซิเจนเรื้อรังโดยไม่พัฒนาโรคเหล่านี้ นอกจากนี้ ความทนทานของเซลล์ NMR ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันสูง โดยหลักแล้วตรวจสอบโดยคำนึงถึงอายุขัยสูงสุด 25,135 อาจเกี่ยวข้องกับลักษณะอื่น ๆ ของสรีรวิทยาของมัน เช่น ชนิดของออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา โดยเฉพาะที่เกิดขึ้นระหว่างการขาดออกซิเจน ทำหน้าที่เกี่ยวกับวิถีทางโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง การอักเสบ และโรคทางระบบประสาท 136,137 ปฏิสัมพันธ์ที่โดดเด่นที่สุดบางส่วนระหว่างการดัดแปลง NMR สรุปไว้ในรูปที่ 3

อย่างไรก็ตาม การใช้ NMR เป็นแบบจำลองสัตว์ทดลองมาตรฐานนั้นมีข้อจำกัดในการทดลองอยู่บ้าง ประการแรก เช่นเดียวกับหนูและหนูในห้องปฏิบัติการที่ใช้กันทั่วไป NMRs เป็นสัตว์ฟันแทะ ดังนั้นจึงสามารถโต้แย้งเกี่ยวกับช่องว่างสัมพัทธ์ที่แยกสายพันธุ์เหล่านี้ออกจากมนุษย์ เพื่อพัฒนากลยุทธ์การรักษาที่เหมาะสม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การเพาะพันธุ์ NMR ในห้องปฏิบัติการนั้นมีความไม่แน่นอนและใช้เวลานานกว่าสำหรับหนู/โคโลนีของหนู โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากมีตัวเมียที่ผสมพันธุ์เพียงตัวเดียวต่ออาณานิคม และระยะเวลาตั้งท้องนั้นยาวนานกว่าหนูมาก 7,138 ดังนั้น การพัฒนา NMR ดัดแปลงพันธุกรรมจึงเป็นเรื่องยากที่จะบรรลุได้ในอนาคตอันใกล้ แต่ด้วยความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วในเทคโนโลยีการแก้ไขจีโนม เช่น CrispR และความเรียบง่ายที่เพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ และต้นทุนการผลิตหนูดัดแปรพันธุกรรมที่ลดลง ศักยภาพในการสร้างการน็อค ในหนูที่แสดงยีนที่น่าสนใจจาก NMR มีความเป็นไปได้ที่แน่ชัดว่าสายการสืบสวนนี้ได้รับความช่วยเหลือจากจีโนม NMR ที่ได้รับการจัดลำดับ สุดท้ายนี้ ยังมีองค์ประกอบด้านลอจิสติกส์ที่ต้องพิจารณาด้วย: NMRs เป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิด poikilothermic ซึ่งเป็นสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในสังคม ซึ่งหมายความว่าสถานวิจัยต้องมีพื้นที่เพียงพอสำหรับเลี้ยงสัตว์สายพันธุ์นี้ (เชื่อมต่อถึงกันด้วยอุโมงค์) ซึ่งไม่เป็นไปตามมาตรฐาน ระบบขึงขังกรงยังจำเป็นต้องควบคุมทั้งอุณหภูมิและความชื้นภายในพื้นที่นี้

โดยสรุป เราเชื่อว่าการศึกษา NMR และชีววิทยาสุดขั้วของพวกมันจะทำให้เราเข้าใจชีววิทยาปกติมากขึ้น ซึ่งจะช่วยให้เราตรวจสอบกลไกที่อยู่เบื้องหลังโรคทางชีววิทยาต่างๆ ที่กำลังส่งผลกระทบเพิ่มขึ้นในสังคมสมัยใหม่ เช่น โรคทางระบบประสาท การแก่ชรา มะเร็ง และโรคหลอดเลือดสมอง

ผู้เขียนรายงานว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ในงานนี้

จาร์วิส ยู. Eusociality ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: การผสมพันธุ์แบบร่วมมือกันในอาณานิคมของหนูตุ่นเปล่า ศาสตร์. 1981212(4494):571�.

เบนเน็ตต์ NC, โฟล์คส CG African Mole-Rats: นิเวศวิทยาและความเป็นสังคม. สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์ 2000

Faulkes CG, เบนเน็ตต์ NC. ความเป็นพลาสติกและข้อจำกัดของวิวัฒนาการทางสังคมในหนูตุ่นแอฟริกา: ปัจจัยสุดท้ายและใกล้เคียง Philos Trans R Soc B Lond B Biol Sci. 2013368(1618):20120347.

จาร์วิส JUM, Bennett NC. นิเวศวิทยาและพฤติกรรมของวงศ์ Bathyergidae ใน: Sherman P, Jarvis J, Alexander R, บรรณาธิการ ชีววิทยาของหนูตุ่นเปล่า. สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยพรินซ์ตัน 1991:66󈟌.

เบรตต์ อาร์. โครงสร้างประชากรของอาณานิคมหนูตุ่นเปล่า ใน: Sherman P, Jarvis J, Alexander R, บรรณาธิการ ชีววิทยาของหนูตุ่นเปล่า. สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยพรินซ์ตัน 1991:97�.

เลซีย์ อีเอ, เชอร์แมน พีดับเบิลยู การจัดระเบียบทางสังคมของอาณานิคมหนูตุ่นเปล่า: หลักฐานการแบ่งแยกแรงงาน ใน: Sherman P, Jarvis J, Alexander R, บรรณาธิการ ชีววิทยาของหนูตุ่นเปล่า. สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยพรินซ์ตัน 1991:275�.

จาร์วิส จัม. การสืบพันธุ์ของหนูตุ่นเปล่า ใน: Sherman P, Jarvis J, Alexander M, บรรณาธิการ ชีววิทยาของหนูตุ่นเปล่า. สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยพรินซ์ตัน 1991:384�.

O’Riain MJ, Jarvis JU, Alexander R, Buffenstein R, Peeters C. วรรณะทางสัณฐานวิทยาในสัตว์มีกระดูกสันหลัง Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2000 97(24):13194�.

Faulkes CG, Abbott DH, Liddell CE, George LM, จาร์วิส JUM ลักษณะทางฮอร์โมนและพฤติกรรมของการปราบปรามการสืบพันธุ์ในหนูตุ่นตัวเมีย ใน: Sherman P, Jarvis J, Alexander M, บรรณาธิการ ชีววิทยาของหนูตุ่นเปล่า. สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยพรินซ์ตัน 1991:426�.

Faulkes CG, Abbott DH, จาร์วิส JU การปราบปรามทางสังคมของวัฏจักรของรังไข่ในอาณานิคมของหนูตุ่นเปล่าที่ถูกกักขังและอยู่ในป่า Heterocephalus glaber J Reprod Fertil. 199088(2):559�.

เบรตต์ อาร์. นิเวศวิทยาของอาณานิคมหนูตุ่นเปล่า: การขุด อาหาร และปัจจัยจำกัด ใน: Sherman P, Jarvis J, Alexander R, บรรณาธิการ ชีววิทยาของหนูตุ่นเปล่า. สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยพรินซ์ตัน 1991:137�.

แมคแน็บ บีเค. เมแทบอลิซึมของสัตว์ฟันแทะ: การศึกษาการบรรจบกัน นิเวศวิทยา. 196647(5):712�.

แมคแน็บ บีเค. อิทธิพลของขนาดร่างกายที่มีต่อพลังงานและการกระจายตัวของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่เป็นฟอสซิลและในโพรง นิเวศวิทยา. 197960:1010�.

Buffenstein R, Yahav S. หนูตุ่นเปล่า Heterocephalus glaber ดูดความร้อน แต่เป็น poikilothermic หรือไม่? เจ เธิร์ม ไบโอล. 199116(4):227�.

Daly TJ, Buffenstein R. สัณฐานวิทยาของผิวหนังและบทบาทในการควบคุมอุณหภูมิในหนูตุ่น, Heterocephalus glaber และ Cryptomys hottentotus เจ อนาต. 1998193(Pt 4):495�.

Daly TJ, Williams LA, Buffenstein R. Catecholaminergic innervation ของเนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาล interscapular ในหนูตุ่นเปล่า (Heterocephalus glaber) เจ อนาต. 1997190(จุด 3):321�.

Yahav S, Buffenstein R. พฤติกรรมการกอดกันช่วยให้ homeothermy ในหนูตุ่นเปล่า Heterocephalus-Glaber. ฟิสิออล ซูล. 199164(3):871�.

Buffenstein R, Woodley R, Thomadakis C, Daly TJ, Grey D a. การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากความเย็นในการทำงานของต่อมไทรอยด์ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมชนิดโพอิคิโลเทอร์มิก (poikilothermic) ซึ่งเป็นหนูตุ่นเปล่า Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001280(1):R149–R155.

Healy K, Guillerme T, Finlay S และอื่น ๆ นิเวศวิทยาและวิถีชีวิตอธิบายความผันแปรของอายุขัยในนกและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม Proc Biol Sci. 2014281(1784):20140298.

Buffenstein R. หนูตุ่นเปล่า: โมเดลใหม่สำหรับการวิจัยอายุของมนุษย์ J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 200560(11):1369�.

วิลเลียมส์ SA, มร. แชตทัก นิเวศวิทยา อายุยืน และหนูตุ่นเปลือย: ผลกระทบอันน่าสับสนของการเข้าสังคม? Proc Biol Sci. 2015282:20141664.

Buffenstein R. ความชราภาพเล็กน้อยในหนูที่มีชีวิตยาวที่สุด หนูตุ่นเปล่า: ข้อมูลเชิงลึกจากสายพันธุ์ที่ประสบความสำเร็จสูงวัย เจ คอมป์ ฟิสิออล บี. 2008178(4):439�.

O’Connor TP, Lee A, Jarvis JU, Buffenstein R. การมีอายุยืนยาวในหนูตุ่นเปล่า: การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในการเผาผลาญ องค์ประกอบของร่างกาย และการทำงานของระบบทางเดินอาหาร Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002133(3):835�.

Grimes KM, Reddy AK, Lindsey ML, Buffenstein R. และจังหวะยังคงดำเนินต่อไป: รักษาการทำงานของหัวใจและหลอดเลือดในช่วงอายุของหนูตุ่นเปล่าที่มีอายุยืนยาวที่สุด Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 307(3):H284–H291.

Pérez VI, Buffenstein R, Masamsetti V, และคณะ ความคงตัวของโปรตีนและความต้านทานต่อความเครียดออกซิเดชันเป็นตัวกำหนดอายุขัยในหนูตุ่นเปล่าที่มีอายุยืนยาวที่สุด Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2009106(9):3059�.

MacRae SL, Zhang Q, Lemetre C และอื่น ๆ การวิเคราะห์เปรียบเทียบยีนบำรุงรักษาจีโนมในหนูตุ่น หนูเมาส์ และมนุษย์ เซลล์สูงวัย. 201514(2):288�.

Fang X, Seim I, Huang Z และอื่น ๆ การปรับตัวให้เข้ากับสภาพแวดล้อมใต้ดินและอายุขัยที่เปิดเผยโดยการวิเคราะห์จีโนมของหนูตุ่น ตัวแทนเซลล์. 20148(5):1354�.

ชมิดท์ CM, Blount JD, Bennett NC. การสืบพันธุ์สัมพันธ์กับการลดความเครียดออกซิเดชันที่ขึ้นกับเนื้อเยื่อในหนูตุ่น Damaraland เพศหญิงในสังคม (Fukomys damarensis) PLoS One. 2014 9(7):e103286.

ชมิดท์ CM, Jarvis JUM, Bennett NC. ราชินีอายุยืน: การสืบพันธุ์และอายุยืนในหนูตุ่น Damaraland เพศหญิง (Fukomys damarensis) สวนสัตว์แอฟริกัน. 201348(1):193�.

สควีเออร์ ทีซี. ความเครียดออกซิเดชันและการรวมตัวของโปรตีนในระหว่างการชราภาพทางชีวภาพ Exp Gerontol. 200136(9):1539�.

Yang Z, Zhang Y, Chen L. การตรวจสอบกลไกต้านมะเร็งโดยการวิเคราะห์เปรียบเทียบหนูตุ่นเปล่าและหนู BMC Syst Biol. 2013 7 Suppl 2:S5.

Kim EB, Fang X, Fushan AA และอื่น ๆ การจัดลำดับจีโนมเผยให้เห็นข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับสรีรวิทยาและอายุขัยของหนูตุ่นเปล่า ธรรมชาติ. 2011479(7372):223�.

Rodriguez KA, Edrey YH, Osmulski P, Gaczynska M, Buffenstein R. องค์ประกอบของตับ proteasome ที่เปลี่ยนแปลงไปมีส่วนช่วยในการเพิ่มกิจกรรม proteasome ในหนูตุ่นเปล่าที่มีอายุยืนยาวเป็นพิเศษ PLoS One. 20127(5):e35890.

Rodriguez KA, Osmulski PA, Pierce A, Weintraub ST, Gaczynska M, Buffenstein R. ปัจจัยโปรตีน cytosolic จากหนูตุ่นเปล่ากระตุ้น proteasomes ของสายพันธุ์อื่นและปกป้องสิ่งเหล่านี้จากการยับยั้ง Biochim Biophys Acta. 20141842(11):2060�.

Zhao S, Lin L, Kan G และอื่น ๆ autophagy สูงในหนูตุ่นเปล่าอาจมีบทบาทสำคัญในการรักษาสุขภาพที่ดี เซลล์ Physiol Biochem. 201433(2):321�.

Azpurua J, Ke Z, Chen IX, และคณะ หนูตุ่นเปล่าได้เพิ่มความเที่ยงตรงในการแปลเมื่อเปรียบเทียบกับเมาส์ เช่นเดียวกับความแตกแยกของไรโบโซม RNA 28S ที่ไม่เหมือนใคร Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2013110(43):17350�.

Edrey YH, Medina DX, Gaczynska M, และคณะ เบต้าอะไมลอยด์และสัตว์ฟันแทะที่มีอายุยืนยาวที่สุด: หนูตุ่นเปลือยเป็นแบบอย่างในการป้องกันตามธรรมชาติจากโรคอัลไซเมอร์ Neurobiol Aging. 201334(10):2352�.

Orr ME, Garbarino VR, Salinas A, Buffenstein R. รักษาระดับ neuroprotective ให้มีน้ำหนักโมเลกุลสูง มี phosphorylated tau ในสัตว์ฟันแทะที่มีอายุยาวนานที่สุด Neurobiol Aging. 201536(3):1496�.

Edrey YH, Casper D, Huchon D และอื่น ๆ neuregulin-1 อยู่ในระดับสูงอย่างต่อเนื่องในสัตว์ฟันแทะที่มีอายุยืนยาวที่สุด ปัจจัยกำหนดสำคัญของอายุขัยของหนู เซลล์สูงวัย. 201211(2):213�.

Hedhli N, Huang Q, Kalinowski A และอื่น ๆ นิวเรกูลินที่ได้จากเอนโดทีเลียมช่วยปกป้องหัวใจจากการบาดเจ็บจากการขาดเลือด การไหลเวียน. 2011123(20):2254�.

Li J, Ichikawa T, Janicki JS, Cui T. กำหนดเป้าหมายเส้นทาง Nrf2 ในการต่อต้านโรคหลอดเลือดหัวใจ ผู้เชี่ยวชาญชี้เป้าหมาย. 200913(7):785�.

Mann GE, Niehueser-Saran J, Watson A และอื่น ๆ การแสดงออกของยีนสารต้านอนุมูลอิสระที่ควบคุมโดย Nrf2/ARE ในเซลล์เนื้อเยื่อบุผนังหลอดเลือดและเซลล์กล้ามเนื้อเรียบในความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน: นัยสำหรับโรคหลอดเลือดแข็งและภาวะครรภ์เป็นพิษ เซิงหลี่เสวี่ยเป่า. 200759(2):117�.

Nguyen T, Nioi P, พิกเกตต์ ซีบี. เส้นทางการส่งสัญญาณองค์ประกอบการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระ Nrf2 และการกระตุ้นโดยความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน เจ ไบโอล เคม. 2009284(20):13291�.

Kobayashi A, Kang MI, Okawa H และอื่น ๆ เซ็นเซอร์วัดความเครียดออกซิเดชัน Keap1 ทำหน้าที่เป็นอะแดปเตอร์สำหรับ E3 ligase ที่ใช้ Cul3 เพื่อควบคุมการย่อยสลายโปรตีอาโซมของ Nrf2 โมล เซลล์ ไบโอล. 200424(16):7130�.

Rada P, Rojo AI, Chowdhry S, McMahon M, Hayes JD, Cuadrado A. SCF/{beta}-TrCP ส่งเสริมการย่อยสลายไคเนสการสังเคราะห์ไกลโคเจน 3 แบบขึ้นอยู่กับปัจจัยการถอดรหัส Nrf2 ในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับ Keap1 โมล เซลล์ ไบโอล. 201131(6):1121�.

Lewis KN, Wason E, Edrey YH, Kristan DM, Nevo E, Buffenstein R. ระเบียบของการส่งสัญญาณ Nrf2 และอายุยืนในหนูอายุยืนตามธรรมชาติ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2015112(12):3722�.

Shimokawa I, Higami Y, Tsuchiya T, และคณะ การยืดอายุขัยโดยการลดแกนโกรทแฟคเตอร์ที่คล้ายฮอร์โมนการเจริญเติบโต-1 แกน: สัมพันธ์กับการจำกัดแคลอรี่ ฟาเส็บ เจ. 200317(9):1108�.

มาโซโร อีเจ บทบาทที่เป็นไปได้ของการปรับการใช้เชื้อเพลิงในการต่อต้านการชราภาพของการจำกัดอาหาร แอน NY Acad Sci. 1992663:403�.

มาโซโร อีเจ ภาพรวมของการจำกัดแคลอรี่และอายุ Mech Aging Dev. 2005126(9):913�.

Azpurua J, Yang JN, Van Meter M, และคณะ ระดับ IGF1R ในสมองมีความสัมพันธ์เชิงลบกับการมีอายุยืนยาวในสัตว์ฟันแทะ 16 สายพันธุ์ เอจจิ้ง (ออลบานีนิวยอร์ก). 20135(4):304�.

Fang X, Nevo E, Han L และอื่น ๆ สารเชิงซ้อนที่ปรับเปลี่ยนได้ทั้งจีโนมไปจนถึงความเครียดใต้ดินในหนูตุ่นตาบอด Spalax แนท คอมมูน. 20145:3966.

Cancer Research UK [หน้าเว็บบนอินเทอร์เน็ต] สถิติโรคมะเร็งในสหราชอาณาจักร หาได้จาก: http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics#heading-Two เข้าถึงเมื่อมิถุนายน 2015.

Manov I, Hirsh M, Iancu TC และอื่น ๆ การดื้อต่อมะเร็งที่เด่นชัดในสัตว์ฟันแทะใต้ดิน หนูตุ่นตาบอด Spalax: หลักฐานในหลอดทดลองและในหลอดทดลอง บีเอ็มซี ไบโอล. 201311:91.

Seluanov A, Hine C, Azpurua J, และคณะ ภูมิไวเกินต่อการยับยั้งการสัมผัสทำให้เกิดการดื้อต่อมะเร็งของหนูตุ่นเปล่า Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2009106(46):19352�.

Delaney MA, Nagy L, Kinsel MJ, Treuting PM รอยโรคที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติของหนูตุ่นเปล่าที่โตเต็มวัย (Heterocephalus glaber): การสำรวจรอยโรคแบบย้อนหลังในประชากรสวนสัตว์ สัตวแพทย์ ปทุม. 201350(4):607�.

กรีนเบิร์ก อาร์เอ เทโลเมียร์ วิกฤต และมะเร็ง Curr Mol Med. 20055(2):213�.

Liang S, Mele J, Wu Y, Buffenstein R, Hornsby PJ. การดื้อต่อการทดลองสร้างเนื้องอกในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอายุยืน คือ หนูตุ่นเปล่า (Heterocephalus glaber) เซลล์สูงวัย. 20109(4):626�.

ฟินช์ ซี.อี. อัพเดทเรื่องการแก่ตัวช้าและความชราเล็กน้อย – A mini-review. ผู้สูงอายุ. 200955(3):307�.

Seluanov A, Chen Z, Hine C และอื่น ๆ กิจกรรม Telomerase สัมพันธ์กับมวลกายไม่ใช่อายุขัย เซลล์สูงวัย. 20076(1):45󈞠.

Gorbunova V, Seluanov A. วิวัฒนาการร่วมของกิจกรรมเทโลเมอเรสและมวลกายในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: จากหนูไปจนถึงบีเว่อร์ Mech Aging Dev. 2009130(1𔃀):3𔃇.

Seluanov A, Hine C, Bozzella M, และคณะ กลไกการยับยั้งเนื้องอกที่แตกต่างกันมีวิวัฒนาการในสัตว์ฟันแทะที่มีขนาดและอายุขัยแตกต่างกัน เซลล์สูงวัย. 20087(6):813�.

Sherr CJ, McCormick F. เส้นทาง RB และ p53 ในมะเร็ง เซลล์มะเร็ง. 20022(2):103�.

Polyak K, Kato JY, Solomon MJ, และคณะ p27Kip1 สารยับยั้ง cyclin-Cdk เชื่อมโยงการเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโตเบต้าและการยับยั้งการสัมผัสเพื่อหยุดวงจรเซลล์ Genes Dev. 19948(1):9󈞂.

Zhang HS, Postigo AA, คณบดี DC การปราบปรามการถอดรหัสแบบแอคทีฟโดยคอมเพล็กซ์ Rb–E2F ไกล่เกลี่ยการจับกุม G1 ที่ถูกกระตุ้นโดย p16INK4a, TGFβ และการยับยั้งการสัมผัส เซลล์. 199997(1):53󈞩.

Dulić V, Kaufmann WK, Wilson SJ, และคณะ การยับยั้งการทำงานของไคเนสที่ขึ้นกับไซคลินขึ้นกับ p53 ในไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์ระหว่างการจับกุม G1 ที่เกิดจากรังสี เซลล์. 199476(6):1013�.

Kohda D, Morton CJ, Parkar AA และอื่น ๆ โครงสร้างโซลูชันของโมดูลลิงก์: โดเมนที่จับกับ hyaluronan ที่เกี่ยวข้องกับความเสถียรของเมทริกซ์นอกเซลล์และการย้ายเซลล์ เซลล์. 199686(5):767�.

Tian X, Azpurua J, Hine C, และคณะ ไฮยาลูโรแนนที่มีมวลโมเลกุลสูงเป็นสื่อกลางในการต่อต้านมะเร็งของหนูตุ่นเปล่า ธรรมชาติ. 2013 499(7458):346�.

Keane M, Craig T, Alföldi J, และคณะ แหล่งข้อมูลจีโนมหนูตุ่นเปล่า: อำนวยความสะดวกในการวิเคราะห์มะเร็งและการปรับตัวที่เกี่ยวข้องกับอายุขัย ชีวสารสนเทศศาสตร์. 201430(24):3558�.

Gorbunova V, Hine C, Tian X และอื่น ๆ การดื้อต่อมะเร็งในหนูตุ่นตาบอดนั้นอาศัยกลไกการตายของเซลล์เนื้อตายร่วมกัน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2012109(47):19392�.

Faulkes CG, Davies KT, Rossiter SJ, เบนเน็ตต์ NC วิวัฒนาการระดับโมเลกุลของยีน hyaluronan synthase 2 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: นัยสำหรับการปรับตัวให้เข้ากับโพรงใต้ดินและการดื้อต่อมะเร็ง ไบโอ เลตต์. 201511(5):20150185.

Avivi A, Ashur-Fabian O, Joel A และอื่น ๆ P53 ในหนูตุ่นใต้ดินที่ตาบอด – สูญเสียหน้าที่การงานกับกิจกรรมการทำหน้าที่เพิ่มขึ้นในยีนเป้าหมาย Spalax ที่โคลนใหม่ เนื้องอก. 200726(17):2507�.

Tian X, Azpurua J, Ke Z, และคณะ ตำแหน่ง INK4 ของหนูตัวตุ่นที่ต้านทานต่อเนื้องอก แสดงไอโซฟอร์มไฮบริด p15/p16 ที่ใช้งานได้ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2015112(4):1053�.

Michiels C. การตอบสนองทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาต่อการขาดออกซิเจน แอม เจ ปทุล. 2004164(6):1875�.

Gao L, Tian S, Gao H, Xu Y. ภาวะขาดออกซิเจนจะเพิ่มฟอสโฟรีเลชั่นเอกภาพโดย calpain โดย calpain และส่งเสริมผลทางพฤติกรรมในหนูดัดแปลงพันธุกรรม AD J Mol Neurosci. 201351(1):138�.

Peers C, Dallas ML, การคว่ำบาตร HE, Scragg JL, Pearson HA, Boyle JP ภาวะขาดออกซิเจนและระบบประสาท แอน NY Acad Sci. 2009 1177:169�.

Harris JJ, Jolivet R, Attwell D. การใช้พลังงานและการจัดหา Synaptic เซลล์ประสาท. 201275(5):762�.

Howarth C, Gleeson P, Attwell D. อัปเดตงบประมาณพลังงานสำหรับการคำนวณทางประสาทใน neocortex และ cerebellum เจ เซเรบ เลือดไหล Metab. 201232(7):1222�.

Rolfe DF, บราวน์ GC การใช้พลังงานของเซลล์และจุดกำเนิดของโมเลกุลของอัตราการเผาผลาญมาตรฐานในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม Physiol Rev. 199777(3):731�.

Haddad GG, Jiang C. O2 การกีดกันระบบประสาทส่วนกลาง: เกี่ยวกับกลไกของการตอบสนองของเซลล์ประสาท, ความไวที่แตกต่างกันและการบาดเจ็บ Prog Neurobiol. 199340(3):277�.

มาร์ติน RL, ลอยด์ เอชจี, โคแวน เอไอ เหตุการณ์เริ่มต้นของการกีดกันออกซิเจนและกลูโคส: ฉากสำหรับการตายของเซลล์ประสาท? แนวโน้ม Neurosci. 199417(6):251�.

Kristián T, Siesjö BK. แคลเซียมในการตายของเซลล์ขาดเลือด จังหวะ. 1998 29(3):705�.

Xiong ZG, Zhu XM, Chu XP, และคณะ การป้องกันระบบประสาทในภาวะขาดเลือด: การปิดกั้นช่องไอออนที่รับรู้ถึงกรดแคลเซียมที่ดูดซึมได้ เซลล์. 2004 118(6):687�.

Bickler PE, บั๊ก LT. ความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนในสัตว์เลื้อยคลาน สัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำ และปลา: ชีวิตที่มีออกซิเจนผันแปรได้ Annu Rev Physiol. 200769:145�.

Larson J, Drew KL, Folkow LP, Milton SL, Park TJ ไม่มีออกซิเจน? ไม่มีปัญหา! ความอดทนของสมองที่แท้จริงต่อการขาดออกซิเจนในสัตว์มีกระดูกสันหลัง J Exp Biol. 2014217(Pt 7):1024�.

นาธาเนียล TI, Otukonyong E, Abdellatif A, Soyinka JO ผลของการขาดออกซิเจนต่ออัตราการเผาผลาญ อุณหภูมิร่างกายแกนกลาง และการแสดงออกของ c-fos ในหนูตุ่นเปล่า Int J Dev Neurosci. 201230(6):539�.

Shams I, Avivi A, Nevo E. ความทนทานต่อความเครียดจากภาวะขาดออกซิเจนของหนูตุ่นใต้ดินที่ตาบอด: การแสดงออกของ erythropoietin และปัจจัยกระตุ้นการขาดออกซิเจน 1 อัลฟา Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 2004101(26):9698�.

Shams I, Avivi A, Nevo E. ความผันผวนของออกซิเจนและคาร์บอนไดออกไซด์ในโพรงของหนูตุ่นตาบอดใต้ดินบ่งบอกถึงความทนทานต่อความเครียดจากการขาดออกซิเจน-ไฮเปอร์แคปนิก Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2005142(3):376�.

Johansen K, Lykkeboe G, Weber RE, Maloiy GMเลือดคุณสมบัติทางเดินหายใจในหนูตุ่นเปล่า Heterocephalus glaber สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีอุณหภูมิร่างกายต่ำ เครื่องช่วยหายใจ Physiol. 197628(3):303�.

Goldman BD, Goldman SL, Lanz T, Magaurin A, Maurice A. ปัจจัยที่มีอิทธิพลต่ออัตราการเผาผลาญในหนูตุ่นเปล่า (Heterocephalus glaber) Physiol Behav. 199966(3):447�.

มิงค์ เจดับบลิว, Blumenschine RJ, อดัมส์ DB. อัตราส่วนของระบบประสาทส่วนกลางต่อการเผาผลาญของร่างกายในสัตว์มีกระดูกสันหลัง: ความคงตัวและพื้นฐานการทำงาน แอม เจ ฟิสิโอล. 1981241(3):R203–R212.

Selman C, Lumsden S, Bünger L, Hill WG, Speakman JR. อัตราการเผาผลาญและสัณฐานของหนูพัก (Mus musculus) ที่คัดเลือกมาเพื่อการรับประทานอาหารสูงและต่ำ J Exp Biol. 2001204(Pt 4):777�.

บั๊ก LT, Pamenter ME การตอบสนองที่ปรับเปลี่ยนได้ของเซลล์ประสาทของสัตว์มีกระดูกสันหลังต่ออุปทานที่ตรงกับความต้องการ ทางเดินหายใจ Physiol Neurobiol. 2006154(1𔃀):226�.

Hochachka PW, Buck LT, ตุ๊กตา CJ, Land SC ทฤษฎีที่รวมกันของความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจน: กลไกการป้องกันระดับโมเลกุล/เมตาบอลิซึม และกลไกการช่วยเหลือสำหรับการเอาชีวิตรอดจากการขาดออกซิเจน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา. 199693(18):9493�.

ไม้เอสซี. ปฏิกิริยาระหว่างภาวะขาดออกซิเจนและภาวะอุณหภูมิต่ำ Annu Rev Physiol. 199153:71󈟁.

Sakoh M, Gjedde A. การป้องกันระบบประสาทในภาวะอุณหภูมิต่ำที่เชื่อมโยงกับการแจกจ่ายออกซิเจนในสมอง Am J Physiol Hear Circ Physiol. 2003285(1):H17–H25.

กอร์ดอน ซี.เจ. ศักยภาพในการรักษาภาวะอุณหภูมิต่ำกว่าปกติ Emerg Med J. 200118(2):81󈟅.

นาธาเนียล TI, Otukonyong EE, Okon M, Chaves J, Cochran T, Nathaniel AI เบาะแสการควบคุมการเผาผลาญอาหารจากหนูตุ่นเปล่า: ต่อการทำงานของการควบคุมสมองระหว่างโรคหลอดเลือดสมอง Brain Res Bull. 201398:44󈞠.

ลาร์สัน เจ, ปาร์ค ทีเจ. ความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนอย่างมากของสมองหนูตุ่นเปล่า รายงานระบบประสาท. 200920(18):1634�.

Nathaniel TI, Saras A, Umesiri FE, Olajuyigbe F. ความอดทนต่อการกีดกันสารอาหารออกซิเจนในฮิปโปแคมปัลของหนูตุ่นเปล่า J Integr Neurosci. 20098(2):123�.

Peterson BL, Larson J, Buffenstein R, Park TJ, Fall CP การตอบสนองของแคลเซียมในเซลล์ประสาทแบบทู่ต่อการขาดออกซิเจนในฮิปโปแคมปัสของหนูตุ่นเปล่า PLoS One. 20127(2):e31568.

Bickler PE, Donohoe PH, Buck LT. การทำให้ตัวรับ NMDA เงียบเนื่องจากขาดออกซิเจนในเซลล์ประสาทของเต่า J Neurosci. 200020(10):3522�.

Zhao HW, Ross AP, Christian SL, Buchholz JN, Dre. ลดฟอสโฟรีเลชั่น NR1 และลดฟังก์ชัน NMDAR ในกระรอกดินอาร์กติกที่จำศีล J Neurosci Res. 200684(2):291�.

Band M, Malik A, Joel A, Avivi A. Hypoxia ที่เกี่ยวข้องกับ NMDA receptor 2 องค์ประกอบย่อย: การเปรียบเทียบพัฒนาการระหว่างหนูตุ่นใต้ดินที่ทนต่อการขาดออกซิเจน Spalax และหนูที่ไวต่อออกซิเจน เจ คอมป์ ฟิสิออล บี. 2012182(7):961�.

Wilkie MP, Pamenter ME, Alkabie S, Carapic D, Shin DS, Buck LT. หลักฐานการจับกุมช่องสัญญาณที่เกิดจาก anoxia ในสมองของปลาทอง (Carassius auratus) Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2008148(4):355�.

Ellefsen S, Sandvik GK, Larsen HK และคณะ การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับสารสื่อประสาทที่ถูกกระตุ้นในสมองปลาคาร์พไม้กางเขนที่เป็นพิษ (Carassius carassius) Physiol Genomics. 200835(1):5󈝽.

Bickler PE, Fahlman CS, เทย์เลอร์ DM ความไวต่อออกซิเจนของตัวรับ NMDA: ความสัมพันธ์กับองค์ประกอบย่อยของ NR2 และความทนทานต่อภาวะขาดออกซิเจนของเซลล์ประสาททารกแรกเกิด ประสาท. 2003118(1):25󈞏.

Peterson BL, Park TJ, Larson J. สมองหนูตุ่นเปล่าสำหรับผู้ใหญ่ยังคงรักษา GluN2D ย่อยของตัวรับ NMDA ที่เกี่ยวข้องกับความทนทานต่อการขาดออกซิเจนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทารกแรกเกิด Neurosci Lett. 2012506(2):342�.

Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. กลไกความเจ็บปวดระดับเซลล์และระดับโมเลกุล เซลล์. 2009139(2):267�.

สมิธ อีเอส, เลวิน GR โนซิเซ็ปเตอร์: มุมมองสายวิวัฒนาการ J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol. 2009195(12):1089�.

Dubin AE, Patapoutian A. Nociceptors: เซ็นเซอร์ของเส้นทางความเจ็บปวด J Clin Invest. 2010120(11):3760�.

สเนดดอน แอลยู ความเจ็บปวดในสัตว์น้ำ J Exp Biol. 2015218(Pt 7):967�.

วูล์ฟ ซีเจ, วอลเตอร์ส ET รูปแบบทั่วไปของความเป็นพลาสติกที่ทำให้เกิดอาการแพ้ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและ Aplysia แนวโน้ม Neurosci. 199114(2):74󈞺.

Kavaliers M. วิวัฒนาการและลักษณะเปรียบเทียบของ nociception Brain Res Bull. 198821(6):923�.

สเนดดอน แอลยู วิวัฒนาการของ nociception ในสัตว์มีกระดูกสันหลัง: การวิเคราะห์เปรียบเทียบของสัตว์มีกระดูกสันหลังส่วนล่าง สมอง Res สมอง Res Rev. 200446(2):123�.

Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. การสำรวจอาการปวดเรื้อรังในยุโรป: ความชุก ผลกระทบต่อชีวิตประจำวัน และการรักษา Eur J Pain. 200610(4):287�.

Lewin GR, Moshourab R. กลไกและความเจ็บปวด เจ นิวโรไบโอล. 200461(1):30󈞘.

มอลลิเวอร์ DC, Radeke MJ, Feinstein SC, Snider WD การมีหรือไม่มีโปรตีน TrkA แยกส่วนย่อยของเซลล์ประสาทรับความรู้สึกขนาดเล็กที่มีลักษณะเฉพาะของไซโตเคมิคัลและการคาดการณ์ฮอร์นหลัง เจ คอมป์ นูโรล. 1995361(3):404�.

St John Smith E, Purfürst B, Grigoryan T, Park TJ, Bennett NC, Lewin GR ความบกพร่องจำเพาะของเส้นใย C ที่ไม่มีเยื่อหุ้มในเส้นประสาทส่วนปลายของหนูตุ่นแอฟริกัน: การวิเคราะห์เปรียบเทียบโดยใช้บาธเยอร์จิดี 6 สายพันธุ์ เจ คอมป์ นูโรล. 2012520(12):2785�.

Park TJ, Comer C, Carol A, Lu Y, Hong HS, Rice FL. การจัดระเบียบและพฤติกรรมทางประสาทสัมผัสในหนูตุ่นเปล่า: II. โครงสร้างอุปกรณ์ต่อพ่วง การปกคลุมด้วยเส้น และการขาดสารนิวโรเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมอุณหภูมิและความเจ็บปวด เจ คอมป์ นูโรล. 2003465(1):104�.

Kanui TI, Hole K. Morphine กระตุ้นการรุกรานแต่ไม่ทำให้เกิดความเจ็บปวดในหนูตุ่นเปล่า (Heterocephalus glaber) Comp Biochem Physiol C. 199096(1):131�.

Park TJ, Lu Y, Jüttner R, และคณะ การเลือกความรู้สึกเจ็บปวดจากการอักเสบในหนูตุ่นเปลือยแอฟริกัน (Heterocephalus glaber) PLoS Biol. 20086(1):e13.

LaVinka PC, ยี่ห้อ A, Landau VJ, Wirtshafter D, Park TJ ความทนทานต่อควันแอมโมเนียในหนูตุ่นเปลือยในแอฟริกา: สัตว์ที่ขาดนิวโรเปปไทด์โดยธรรมชาติจากเส้นใยประสาทสัมผัสเคมีแบบไตรเจมินัล J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol. 2009195(5):419�.

Smith ES, Blass GR, Lewin GR, Park TJ ไม่มีอาการคันที่เกิดจากฮีสตามีนในหนูตุ่นเปลือยในแอฟริกา และ “rescue” โดย Substance P. ปวดเมื่อย. 20106:29.

ยี่ห้อ A, Smith ES, Lewin GR, Park TJ การทำงานของนิวโรไคนินและการทำงานของตัวรับ NMDA ในสัตว์โดยธรรมชาติจะขาดสาร P: หนูตุ่นเปล่า PLoS One. 20105(12):e15162.

ลาวินก้า พีซี, ปาร์ค ทีเจ พฤติกรรมทื่อและ c Fos ตอบสนองต่อควันที่เป็นกรดในหนูตุ่นเปล่าแอฟริกัน PLoS One. 2012 7(9):e45060.

Smith ES, Omerbašić D, Lechner SG, Anirudhan G, Lapatsina L, Lewin GR พื้นฐานระดับโมเลกุลของความไม่ไวต่อกรดในหนูตุ่นเปลือยในแอฟริกา ศาสตร์. 2011334(6062):1557�.

Liu Z, Wang W, Zhang T, และคณะ ผลของการลู่เข้าเชิงฟังก์ชันซ้ำๆ ของ NaV1.7 ต่อการไม่ไวต่อกรดในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่จำศีล Proc Biol Sci. 2013281(1776):20132950.

Christiansen J, ดักลาส CG, Haldane JS การดูดซึมและการแยกตัวของคาร์บอนไดออกไซด์ในเลือดของมนุษย์ เจ ฟิสิโอล. 191448(4):244�.

วิลสัน เอสจี, โมกิล เจเอส การวัดความเจ็บปวดในหนู (น็อกเอาต์): ความท้าทายครั้งใหญ่ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมขนาดเล็ก พฤติกรรมสมอง Res. 2001125(1𔃀):65󈞵.

Towett PK, Kanui TI, Juma FD. การกระตุ้นของตัวรับ opioid mu และ delta ทำให้เกิดอาการ hyperalgesia ในขณะที่การกระตุ้นของตัวรับแคปปาทำให้เกิด antinociception ในการทดสอบจานร้อนในหนูตุ่นเปล่า (Heterocephalus glaber) Brain Res Bull. 200671(1𔃁):60󈞰.

คานุย ทีไอ, คาริม เอฟ, โทเวตต์ พีเค การทดสอบฟอร์มาลินในหนูตุ่นเปล่า (Heterocephalus glaber): ผลยาแก้ปวดของมอร์ฟีน นีโฟแพม และพาราเซตามอล สมอง Res. 1993600(1):123�.

Towett PK, Kanui TI, Maloiy GMO, Juma F, Olongida Ole Miaron J. การเปิดใช้งานตัวรับ opioid mu, delta หรือ kappa โดย DAMGO, DPDPE, U-50488 หรือ U-69593 ตามลำดับทำให้เกิด antinociception ในการทดสอบฟอร์มาลินในไฝเปล่า- หนู (Heterocephalus glaber). Pharmacol Biochem Behav. 200991(4):566�.

Tang CM, Yu J. Hypoxia-inducible factor-1 เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคมะเร็ง J Gastroenterol Hepatol. 201328(3):401�.

Liu H, Le W. การดัดแปลง Epigenetic ของการเสื่อมสภาพของระบบประสาทที่เกิดจากการขาดออกซิเจนเรื้อรังในโรคอัลไซเมอร์ ทรานส์ นิวโรดีเจนเนอร์. 20143(1):7.

Rodriguez KA, Wywial E, Perez VI, และคณะ การเดินไต่เชือกความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน: มุมมองจากหนูตุ่นเปลือย สัตว์ฟันแทะที่มีอายุยืนยาวที่สุด Curr Pharm Des. 201117(22):2290�.

Reuter S, Gupta SC, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การอักเสบ และมะเร็ง: สัมพันธ์กันอย่างไร? ฟรี Radic Biol Med. 201149(11):1603�.

Uttara B, Singh AV, Zamboni P, Mahajan RT ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและโรคเกี่ยวกับระบบประสาท: การทบทวนตัวเลือกการรักษาสารต้านอนุมูลอิสระต้นน้ำและปลายน้ำ เคอร์ Neuropharmacol. 20097(1):65󈞶.

Roellig K, Drews B, Goeritz F, Hildebrandt TB การตั้งครรภ์ที่ยาวนานของหนูตุ่นเปล่าตัวเล็ก (Heterocephalus glaber) ที่ศึกษาด้วยการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อัลตราซาวนด์และ 3d-ultrasonography PLoS One. 20116(3):e17744.

/>งานนี้เผยแพร่และได้รับอนุญาตจาก Dove Medical Press Limited ข้อกำหนดทั้งหมดของใบอนุญาตนี้มีอยู่ที่ https://www.dovepress.com/terms.php และรวม Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0) License ในการเข้าถึงงานแสดงว่าคุณยอมรับข้อกำหนด อนุญาตให้ใช้งานที่ไม่ใช่เชิงพาณิชย์โดยไม่ได้รับอนุญาตเพิ่มเติมจาก Dove Medical Press Limited โดยมีเงื่อนไขว่างานดังกล่าวมีแหล่งที่มาอย่างเหมาะสม สำหรับการอนุญาตให้ใช้เชิงพาณิชย์ของงานนี้ โปรดดูวรรค 4.2 และ 5 ของข้อกำหนดของเรา

&คัดลอก ลิขสิทธิ์ 2021 &วัว Dove Press Ltd &bull การพัฒนาซอฟต์แวร์โดย maffey.com &bull การออกแบบเว็บโดย Adhesion

ความคิดเห็นที่แสดงในบทความทั้งหมดที่ตีพิมพ์ในที่นี้เป็นความคิดเห็นของผู้เขียนเฉพาะราย และไม่จำเป็นต้องสะท้อนถึงมุมมองของ Dove Medical Press Ltd หรือพนักงานคนใดของบริษัท

Dove Medical Press เป็นส่วนหนึ่งของ Taylor & Francis Group แผนกสิ่งพิมพ์ทางวิชาการของ Informa PLC
ลิขสิทธิ์ 2017 อินฟอร์มา บมจ. สงวนลิขสิทธิ์. เว็บไซต์นี้เป็นเจ้าของและดำเนินการโดย Informa PLC (“ Informa”) ซึ่งมีสำนักงานจดทะเบียนอยู่ที่ 5 Howick Place, London SW1P 1WG จดทะเบียนในอังกฤษและเวลส์ หมายเลข 3099067 UK VAT Group: GB 365 4626 36

เพื่อให้ผู้เยี่ยมชมเว็บไซต์ของเราและผู้ใช้ที่ลงทะเบียนด้วยบริการที่ปรับให้เข้ากับความชอบส่วนบุคคล เราใช้คุกกี้เพื่อวิเคราะห์ปริมาณผู้เข้าชมและปรับแต่งเนื้อหา คุณสามารถเรียนรู้เกี่ยวกับการใช้คุกกี้ของเราได้โดยอ่านนโยบายความเป็นส่วนตัวของเรา เรายังเก็บข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับผู้เยี่ยมชมและผู้ใช้ที่ลงทะเบียนของเราเพื่อวัตถุประสงค์ภายในและเพื่อแบ่งปันข้อมูลกับพันธมิตรทางธุรกิจของเรา คุณสามารถเรียนรู้เกี่ยวกับข้อมูลของคุณที่เราเก็บไว้ วิธีการประมวลผล ข้อมูลที่ถูกแบ่งปันกับใคร และสิทธิ์ของคุณในการลบข้อมูลของคุณโดยการอ่านนโยบายความเป็นส่วนตัวของเรา

หากคุณยอมรับการใช้คุกกี้ของเราและเนื้อหาของนโยบายความเป็นส่วนตัว โปรดคลิก 'ยอมรับ'