ข้อมูล

กลไกใดยับยั้งการหลั่งเมลาโทนินในมนุษย์

กลไกใดยับยั้งการหลั่งเมลาโทนินในมนุษย์


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ฉันกำลังดูเมลานอปซิน เม็ดสีภาพถ่ายในสายตามนุษย์ หนึ่งในการกระทำของมันคือการกระตุ้นนิวเคลียส suprachiasmatic SCN เพื่อยับยั้งการปลดปล่อยเมลาโทนิน ฉันสนใจที่จะเรียนรู้ว่าอะไรคือกลไกที่แน่นอนในการยับยั้งการหลั่งเมลาโทนิน เป็นฮอร์โมนอื่นหรือวิธีการปรับการทำงานของต่อมไพเนียลหรือไม่?


จาก Kalsbeek et al 1999 Neuroscience (ลิงก์ 1 ลิงก์ 2)

"การกระตุ้นด้วยภาพถ่ายโดยใช้เรตินาเป็นสื่อกลางของเซลล์ประสาท suprachiasmatic nucleus กระตุ้นการปลดปล่อย GABA จากขั้วประสาทนิวเคลียส suprachiasmatic ที่ปล่อยออกมา ซึ่งส่งผลให้มีการยับยั้งการปลดปล่อยเมลาโทนินโดยต่อมไพเนียล"

จึงปรากฏว่า GABA เป็นกุญแจสำคัญ เมื่อเรตินาถูกกระตุ้นด้วยแสง จะส่งผลให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ประสาทภายใน SCN ซึ่งจะปล่อย GABA มีรายละเอียดมากกว่านี้ในบทความและนี่ไม่ใช่สาขาของฉัน ดังนั้นคุณอาจได้ประโยชน์จากการอ่านมากกว่าที่จะสรุปผลของฉัน


ลองดูที่นี่ (โดยเฉพาะหน้า 938): การประสานงานของจังหวะเวลาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมโดย Steven M. Reppert & David R. Weaver Nature 418, 935-941 (29 สิงหาคม 2002) | ดอย:10.1038/ธรรมชาติ00965

ศักยภาพในการดำเนินการที่ขึ้นกับโซเดียมเป็นวิธีการหลักโดยที่ SCN ส่งสัญญาณออกรอบกายไปยังพื้นที่สมองอื่นๆ และมีความสำคัญต่อบทบาทของเครื่องกระตุ้นหัวใจ1

โมเลกุลส่งสัญญาณจากเอสซีเอ็นเอฟเฟอเรนต์รวมถึงสารสื่อประสาทและ ปัจจัยที่ซ่อนอยู่. บทบาทผลลัพธ์สำหรับปัจจัยที่ซ่อนเร้นมาจากผลการศึกษาการปลูกถ่าย SCN ที่ชี้ให้เห็นว่ากิจกรรมสลับกันของปัจจัย 'การยับยั้ง' และ 'การกระตุ้น' ที่ได้มาจาก SCN ขับเคลื่อนจังหวะการทำงานของหัวรถจักร (และด้วยเหตุนี้การพักผ่อน/กิจกรรม และวงจรการนอนหลับ/ตื่น) ในสัตว์ฟันแทะ

นอกจากนี้ยังมีการกล่าวถึงการแสดงออกของยีนต่อ/ร้องไห้


กลไกใดยับยั้งการหลั่งเมลาโทนินในมนุษย์ - ชีววิทยา

เมลาโทนินได้รับการตรวจสอบเป็นส่วนใหญ่สำหรับบทบาทในการนอนหลับและการควบคุมชีวิตประจำวัน การค้นพบล่าสุดของ MTNR1B เนื่องจากยีนที่มีความเสี่ยงต่อ T2D ได้จุดประกายความสนใจอย่างมากในบทบาทของเมลาโทนินในการควบคุมกลูโคสในหมู่แพทย์โรคเบาหวานและนักวิจัยขั้นพื้นฐาน

แม้จะมีการวิจัยอย่างเข้มข้น แต่ก็มีข้อมูลที่ดูเหมือนจะขัดแย้งกันเกี่ยวกับผลกระทบของเมลาโทนินและ MTNR1B จีโนไทป์ในการควบคุมกลูโคส และความไม่เห็นด้วยว่าเมลาโทนินอาจเพิ่มหรือลดระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร ความทนทานต่อกลูโคส และความเสี่ยงต่อ T2D หรือไม่

ความสอดคล้องกันของความเข้มข้นของเมลาโทนินที่เพิ่มขึ้นกับการรับประทานอาหารของมนุษย์จะทำให้ความทนทานต่อกลูโคสลดลง ในขณะที่เมลาโทนินที่สูงระหว่างการอดอาหารอาจช่วยให้เซลล์ β ฟื้นตัวได้

คนทำงานเป็นกะ คนกินตอนกลางคืน และผู้ใช้เมลาโทนินมักได้รับผลกระทบจากการรับประทานอาหารพร้อมกันและระดับเมลาโทนินที่สูง

ทศวรรษที่ผ่านมาได้เห็นการฟื้นตัวของความสนใจในฮอร์โมนเมลาโทนิน ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากการค้นพบการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมใน MTNR1B – ยีนตัวรับเมลาโทนิน – เป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับน้ำตาลกลูโคสที่อดอาหารบกพร่องและเบาหวานชนิดที่ 2 (T2D) แม้จะมีการตรวจสอบอย่างเข้มข้น แต่ก็มีข้อมูลที่สับสนและดูเหมือนจะขัดแย้งกันเกี่ยวกับผลการเผาผลาญของเมลาโทนินและ MTNR1B การเปลี่ยนแปลงและความไม่ลงรอยกันว่าเมลาโทนินมีประโยชน์ต่อการเผาผลาญหรือเป็นอันตรายหรือไม่ ซึ่งเป็นประเด็นสำคัญสำหรับการพัฒนายาตัวเอก/ตัวเอกของเมลาโทนินและเวลาในการให้ยา เราจัดเตรียมกรอบแนวคิดซึ่งยึดไว้ในมิติของ 'time' - เพื่อประนีประนอมข้อค้นพบที่ขัดแย้งกันในวรรณคดี เราเสนอว่าควรพิจารณาระยะเวลาสัมพัทธ์ระหว่างความเข้มข้นของเมลาโทนินที่เพิ่มขึ้นและระดับน้ำตาลในเลือดสูงเพื่อให้เข้าใจกลไกและโอกาสในการรักษาของสัญญาณเมลาโทนินในสุขภาพและโรคระดับน้ำตาลในเลือดได้ดีขึ้น


เมลาโทนิน: ผลกระทบทางสรีรวิทยาในมนุษย์

เมลาโทนินเป็นเมทอกซีอินโดลที่สังเคราะห์และหลั่งโดยต่อมไพเนียลในตอนกลางคืนภายใต้สภาพแสง/ความมืดปกติ จังหวะการหลั่งภายในร่างกายเกิดจากนิวเคลียส suprachiasmatic และเข้าสู่วัฏจักรแสง/ความมืด แสงสามารถยับยั้งหรือซิงโครไนซ์การผลิตเมลาโทนินได้ตามตารางเวลาของแสง จังหวะ nycthohemeral ของฮอร์โมนนี้สามารถประเมินได้โดยการวัดซ้ำของพลาสมาหรือน้ำลายเมลาโทนินหรือซัลฟาทอกซีเมลาโทนินในปัสสาวะซึ่งเป็นเมตาบอไลต์หลักในตับ หน้าที่ทางสรีรวิทยาเบื้องต้นของเมลาโทนิน ซึ่งสารคัดหลั่งจะปรับตามความยาวกลางคืน คือการถ่ายทอดข้อมูลเกี่ยวกับวัฏจักรของแสงและความมืดในแต่ละวันไปยังโครงสร้างร่างกาย ข้อมูลนี้ใช้สำหรับการจัดฟังก์ชันต่างๆ ซึ่งตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของช่วงแสง เช่น จังหวะของฤดูกาล จังหวะตามฤดูกาลของการทำงานทางสรีรวิทยาในมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงที่เป็นไปได้ของข้อความเมลาโทนินยังคงมีอยู่ อย่างไรก็ตาม หลักฐานที่จำกัดในพื้นที่อบอุ่นภายใต้สภาพสนาม นอกจากนี้ การหลั่งเมลาโทนินทุกวัน ซึ่งเป็นสัญญาณทางชีวเคมีที่แข็งแกร่งมากในตอนกลางคืน สามารถใช้สำหรับการจัดจังหวะของ circadian แม้ว่าหน้าที่ของฮอร์โมนนี้ในมนุษย์ส่วนใหญ่จะขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ระหว่างการสังเกตทางคลินิกกับการหลั่งเมลาโทนิน แต่ก็มีหลักฐานบางอย่างที่แสดงว่าเมลาโทนินมีเสถียรภาพและเสริมสร้างการมีเพศสัมพันธ์ของจังหวะชีวิต โดยเฉพาะอย่างยิ่งอุณหภูมิแกนกลางและจังหวะการนอนหลับ-ตื่น การจัดระเบียบร่างกายของการทำงานทางสรีรวิทยาอื่นๆ ยังขึ้นอยู่กับสัญญาณของเมลาโทนินด้วย เช่น ภูมิคุ้มกัน การป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ การแข็งตัวของเลือด และการควบคุมระดับน้ำตาล ความแตกต่างระหว่างผลทางสรีรวิทยาและเภสัชวิทยาของเมลาโทนินนั้นไม่ชัดเจนเสมอไป แต่ขึ้นอยู่กับการพิจารณาขนาดยาและไม่ใช่ระยะเวลาของข้อความของฮอร์โมน เป็นที่ยอมรับว่าขนาดยา "ทางสรีรวิทยา" ให้ระดับเมลาโทนินในพลาสมาในลำดับความสำคัญเดียวกันกับยอดสูงสุดในตอนกลางคืน เนื่องจากระบบควบคุมการหลั่งเมลาโทนินมีความซับซ้อน ตามวิถีส่วนกลางและระบบอัตโนมัติ จึงมีหลายสถานการณ์ทางพยาธิสรีรวิทยาที่อาจรบกวนการหลั่งเมลาโทนิน การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นอาจเพิ่มความโน้มเอียงที่จะเป็นโรค เพิ่มความรุนแรงของอาการ หรือปรับเปลี่ยนหลักสูตรและผลลัพธ์ของความผิดปกติ เนื่องจากตัวรับเมลาโทนินแสดงการกระจายในร่างกายที่กว้างมาก ข้อบ่งชี้การรักษาโดยสมมุติฐานของสารประกอบนี้จึงมีหลายแบบ ความก้าวหน้าอย่างมากในด้านนี้สามารถทำได้โดยการพัฒนาการทดลองแบบหลายศูนย์ในผู้ป่วยจำนวนมาก เพื่อสร้างประสิทธิภาพของเมลาโทนินและไม่มีพิษในระยะยาว

คำสำคัญ: จังหวะการเต้นของหัวใจ Glande pinéale Humain มนุษย์ เมลาโทนิน เมลาโทนิน พยาธิสรีรวิทยา สรีรวิทยา สรีรวิทยา Rythmes circadiens.


การทบทวนอย่างเป็นระบบของผลกระทบของแสงที่มีต่อจังหวะชีวิตของมนุษย์

แสงเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับชีวิต และแสงประดิษฐ์ช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพการมองเห็นและความปลอดภัย แต่มีความกังวลมากขึ้นเกี่ยวกับผลกระทบต่อสุขภาพและสิ่งแวดล้อมของแสงที่อาจเกิดขึ้น ผลการวิจัยจากการศึกษาจำนวนหนึ่งชี้ให้เห็นว่าการเปิดรับแสงที่ผิดเวลาจะรบกวนจังหวะชีวิตในมนุษย์ ซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อสุขภาพเพิ่มเติม อย่างไรก็ตาม มีการนำวิธีการต่างๆ มาใช้ในการศึกษาเชิงทดลองแต่ละรายการเกี่ยวกับผลกระทบต่อชีวิตประจำวันที่เกิดจากแสง รวมถึงคำจำกัดความของการได้รับแสงและผลลัพธ์ จึงต้องมีการทบทวนอย่างเป็นระบบเพื่อสังเคราะห์ผลลัพธ์ นอกจากนี้ จำเป็นต้องมีการทบทวนหลักฐานทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับผลกระทบของแสงต่อจังหวะชีวิตเพื่อพัฒนาวิธีประเมินมลภาวะทางแสง เช่น ผลกระทบด้านลบของแสงประดิษฐ์ ในการประเมินวัฏจักรชีวิต (LCA) แนวปฏิบัติ LCA ในปัจจุบันไม่มีวิธีการประเมินมลพิษทางแสง ทั้งในแง่ของสุขภาพของมนุษย์หรือผลกระทบต่อระบบนิเวศน์ การสำรวจวรรณคดีอย่างเป็นระบบดำเนินการโดยการค้นหาแนวคิดสองประการคือ จังหวะแสงและจังหวะชีวิต ค้นหาจังหวะชีวิตด้วยเงื่อนไขเพิ่มเติมของเมลาโทนินและการนอนหลับอย่างรวดเร็ว (REM) การค้นหาวรรณกรรมส่งผลให้มีบทความ 128 บทความซึ่งอยู่ภายใต้การรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูล การศึกษาการหลั่งเมลาโทนินใน 122 บทความและ REM sleep ใน 13 บทความ รายงานเกี่ยวกับการหลั่งเมลาโทนินแบ่งออกเป็นการศึกษาที่มีการเปิดรับแสงเฉพาะ (101 รายงาน) โดยปกติแล้วจะอยู่ในสภาพแวดล้อมของห้องปฏิบัติการที่มีการควบคุม และการศึกษาสภาพแสงโดยทั่วไปในบ้านหรือในที่ทำงาน (การศึกษา 21 ชิ้น) การศึกษาโดยทั่วไปดำเนินการกับผู้ใหญ่ในวัยยี่สิบหรือสามสิบ แต่มีเพียงไม่กี่การศึกษาที่ทำการทดลองกับเด็กและผู้สูงอายุ มีการศึกษาจำนวนมากที่น่าแปลกใจที่ดำเนินการกับกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก: 39 จาก 128 การศึกษาดำเนินการกับ 10 คนหรือน้อยกว่า เกณฑ์คุณภาพของการศึกษาเพื่อการสังเคราะห์ที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นมีขนาดตัวอย่างขั้นต่ำ 20 วิชาและให้รายละเอียดเกี่ยวกับการเปิดรับแสง (การส่องสว่างสเปกตรัมหรือความยาวคลื่น การฉายรังสี หรือความหนาแน่นของโฟตอน) ส่งผลให้มีการศึกษาที่มีคุณสมบัติเหมาะสม 13 เรื่องเกี่ยวกับเมลาโทนินและการศึกษา 2 เรื่องเกี่ยวกับการนอนหลับ REM การวิเคราะห์เพิ่มเติมจากรายงานทั้ง 15 ฉบับระบุว่าการเปิดรับแสงสีน้ำเงินเป็นเวลา 2 ชั่วโมง (460 นาโนเมตร) ในตอนเย็นจะยับยั้งเมลาโทนิน ซึ่งเป็นผลสูงสุดในการปราบปรามเมลาโทนินที่ความยาวคลื่นสั้นที่สุด (424 นาโนเมตร, สีม่วง) ความเข้มข้นของเมลาโทนินฟื้นตัวค่อนข้างเร็ว ภายใน 15 นาทีหลังจากหยุดรับแสง ซึ่งบ่งชี้ถึงผลกระทบในระยะสั้นหรือพร้อมกันของการได้รับแสงต่อการหลั่งเมลาโทนิน การหลั่งและการปราบปรามของเมลาโทนินลดลงตามอายุ แต่การเจริญของระยะ circadian ที่เกิดจากแสงไม่ได้ลดลงตามอายุ การเปิดรับแสงในตอนเย็น ตอนกลางคืน และในตอนเช้า ส่งผลต่อระดับเมลาโทนินในช่วงชีวิตปกติ นอกจากนี้ แม้แต่ความยาวคลื่นที่ยาวที่สุด (631 นาโนเมตร สีแดง) และการรับแสงเป็นช่วงๆ ก็ทำให้เกิดการตอบสนองการรีเซ็ตวงจรชีวิต และการสัมผัสกับระดับแสงน้อย (5-10 ลักซ์) ในเวลากลางคืนเมื่อหลับตาก็ทำให้เกิดการตอบสนองของร่างกาย การตรวจสอบช่วยให้สามารถพัฒนาวิธีประเมินมลพิษทางแสงเพิ่มเติมใน LCA เกี่ยวกับผลกระทบที่เกิดจากแสงที่มีต่อระบบชีวิตของมนุษย์ได้

คำสำคัญ: แสง REM การนอนหลับ จังหวะชีวิต สุขภาพของมนุษย์ สุขภาพของมนุษย์ เมลาโทนิน


จะเกิดอะไรขึ้นถ้าฉันมีเมลาโทนินมากเกินไป?

ปริมาณเมลาโทนินที่ผลิตโดยบุคคลนั้นมีความหลากหลายมาก และไม่เกี่ยวข้องกับปัญหาสุขภาพใดๆ ผลที่ตามมาของการกลืนเมลาโทนินจำนวนมากคืออาการง่วงนอนและอุณหภูมิร่างกายแกนกลางลดลง ปริมาณมากมีผลต่อประสิทธิภาพของระบบสืบพันธุ์ของมนุษย์ นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าเมลาโทนินที่มีความเข้มข้นสูงมากมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ แม้ว่าจะยังไม่ได้กำหนดวัตถุประสงค์ของสิ่งนี้


เทคโนโลยีเคลื่อนที่ แสงสีน้ำเงินยังคงยับยั้งฮอร์โมนการนอนหลับ เมลาโทนิน ส่งผลกระทบต่อชีววิทยาของมนุษย์

การใช้สมาร์ทโฟน แท็บเล็ต และอีรีดเดอร์ที่เพิ่มขึ้นยังคงเป็นสาเหตุให้เกิดความกังวลในหมู่ผู้เชี่ยวชาญทางวิทยาศาสตร์ ในปี 2014 ศูนย์วิจัย Pew พบว่า 90 เปอร์เซ็นต์ของชาวอเมริกันมีโทรศัพท์มือถือ 58 เปอร์เซ็นต์มีสมาร์ทโฟน 32% เป็นเจ้าของ e-reader และ 42% เป็นเจ้าของคอมพิวเตอร์แท็บเล็ต ทั้งหมดนี้อาจไม่ทราบถึงค่าใช้จ่ายเกี่ยวกับชีววิทยาของมนุษย์

Richard Stevens นักระบาดวิทยาที่ทำงานจากศูนย์สุขภาพ University of Connecticut กำลังศึกษาผลกระทบของแสงสีฟ้าของเทคโนโลยีมือถือมาเป็นเวลาสามทศวรรษแล้ว ในขณะที่เขาเองก็เช่นกันพบว่าแสงสีฟ้าที่ปล่อยออกมาจากอุปกรณ์เหล่านี้ขัดขวางการนอนหลับและประสิทธิภาพการทำงาน แต่เมื่อเร็ว ๆ นี้เขาพบว่าอาจมีโอกาสที่จะแก้ไขสถานการณ์ กล่าวคือสามารถปรับปรุงแสงทั่วไปที่ส่งผลต่อชีววิทยาของมนุษย์ได้

"เรากำลังเรียนรู้ว่าแสงที่ดีขึ้นสามารถลดผลกระทบทางสรีรวิทยาเหล่านี้ได้" สตีเวนส์กล่าวในการแถลงข่าว “ด้วยเหตุนี้ เราหมายถึงการหรี่แสงและความยาวคลื่นที่ยาวขึ้นในตอนเย็น และหลีกเลี่ยงสีฟ้าสดใสของ e-reader แท็บเล็ต และสมาร์ทโฟน”

มันอาจจะดูไม่เหมือน แต่เมื่อใช้เทคโนโลยีมือถือในตอนกลางคืนจะมีแสงสีฟ้าออกมาเพียงพอเพื่อไปกดฮอร์โมนเมลาโทนินการนอนหลับ ในทางกลับกัน สิ่งนี้จะสลัดจังหวะชีวิตของร่างกายออกไป ซึ่งเป็นกลไกทางชีววิทยาที่รับผิดชอบต่อการนอนหลับพักผ่อน การวิจัยแยกจากกันแสดงให้เห็นว่าจังหวะการเต้นของหัวใจสามารถกำหนดจังหวะสำหรับหัวใจและน้ำหนักที่แข็งแรงรวมทั้งตับที่แข็งแรง ดังนั้น มันอาจจะดีกว่าที่จะหยิบหนังสือกระดาษมาอ่าน e-reader เมื่อพยายามจะผล็อยหลับไป

“ผลกระทบทางสรีรวิทยาของแสงในเวลากลางคืนและการหยุดชะงักของการนอนหลับได้รับการ 'พิสูจน์แล้ว' ในแง่ที่ว่าความจริงของแสงนั้นเป็นที่ยอมรับโดยทั่วไปในชุมชนวิทยาศาสตร์ … สิ่งที่ไม่ได้รับการ 'พิสูจน์' ก็คือการใช้ไฟฟ้าในตอนกลางคืนทำให้เกิดความเสี่ยงของโรคมะเร็ง โรคอ้วน โรคเบาหวาน และ/หรือภาวะซึมเศร้า” สตีเวนส์และผู้เขียนร่วมเขียนไว้ในเอกสารฉบับล่าสุดของพวกเขา

อย่างไรก็ตาม แสงสีฟ้าไม่ได้เป็นเพียงความผิดที่รบกวนนาฬิกาภายในของร่างกายเท่านั้น ผู้เขียนเสริมว่ายังมี "แสงไม่เพียงพอในระหว่างวันภายในอาคารเพื่อการรีเซ็ตจังหวะชีวิตปกติของมนุษย์อย่างแข็งแกร่ง" ในช่วง 50 ปีที่ผ่านมา การใช้แสงไฟฟ้าสำหรับการทำงานและชีวิตในบ้านได้เติบโตขึ้นอย่างมาก ช่วยลดระยะเวลาที่ผู้คนใช้ในแสงแดดที่อุดมด้วยวิตามินดีตามธรรมชาติ

การศึกษาเล็กชิ้นหนึ่งที่ดำเนินการในปี 2013 ได้นำคนแปดคนที่มีโครโนไทป์ต่างกันไป ลองนึกถึงนกยามเช้าและนกเค้าแมวกลางคืน และส่งพวกเขาไปตั้งแคมป์ในโคโลราโด (ที่พวกเขาอาศัยอยู่) นักวิจัยพบว่ามีความแปรปรวนน้อยกว่ามากในช่วงเริ่มต้นของการศึกษาวิจัย

ความจริงที่ว่าเราได้รับแสงธรรมชาติน้อยลงในตอนกลางวันและเปิดรับแสงสีน้ำเงินมากเกินไปในตอนกลางคืนซึ่งส่งผลต่อชีววิทยาของเรา นักวิจัยพบว่าการสร้างสมดุลให้กับสิ่งนี้ “อาจช่วยลดผลกระทบทางสรีรวิทยา ความรู้ความเข้าใจ และสุขภาพจากการหยุดชะงักของร่างกาย” อีกครั้ง นี่อาจหมายถึงหนังสือกระดาษแทนที่จะเป็น e-reader ในเวลากลางคืนและหลอดไส้ในตอนกลางวัน สตีเวนส์กล่าวว่าหลอดไฟเหล่านี้หรี่ลงและเป็นมิตรกับสิ่งแวดล้อมมากกว่า


การสังเคราะห์เมลาโทนินและเมตาบอลิซึม

การสังเคราะห์เมลาโทนิน

เมลาโทนิน (N-acetyl-5-hydroxytryptamine) ถูกสังเคราะห์ขึ้นภายใน pinealocytes จากทริปโตเฟน ซึ่งส่วนใหญ่เกิดขึ้นในช่วงมืดของวัน เมื่อกิจกรรมของ serotonin-N-acetyltransferase (arylalkylamine N-acetyltransferase, AA เพิ่มขึ้นอย่างมาก -NAT) รับผิดชอบในการเปลี่ยนแปลงของ 5-hydroxytryptamine (5HT, serotonin) เป็น N-acetylserotonin (NAS) (รูปที่ 1) ในที่สุด N-acetylserotonin จะถูกแปลงเป็นเมลาโทนินโดย acetylserotonin O-methyltransferase การลดลงอย่างรวดเร็วของการสังเคราะห์ด้วยการใช้แสงในเวลากลางคืนดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับการสลายโปรตีนของโปรตีน (6) ทั้ง AA-NAT และ serotonin มีบทบาทในการจำกัดการผลิตเมลาโทนิน AA-NAT mRNA แสดงส่วนใหญ่ในต่อมไพเนียล เรตินา และในระดับที่น้อยกว่าในพื้นที่สมองอื่น ต่อมใต้สมอง และอัณฑะ การกระตุ้น AA-NAT ถูกกระตุ้นโดยการกระตุ้นของ 㬡 และ 𻄛 adrenergic receptors โดย NE (6) NE เป็นตัวส่งสัญญาณหลักผ่านทาง β-1 adrenoceptors ที่มีโพเทนชิ่งโดยการกระตุ้น α-1 ระดับ NE จะสูงขึ้นในเวลากลางคืน ประมาณ 180 องศาจากเฟสกับจังหวะของเซโรโทนิน ความพร้อมใช้งานของ NE และ serotonin เป็นตัวกระตุ้นการสังเคราะห์เมลาโทนิน การแยกส่วนความเห็นอกเห็นใจทางพยาธิวิทยาหรือบาดแผลของต่อมไพเนียลหรือการใช้ β-adrenergic antagonists ยกเลิกการสังเคราะห์เป็นจังหวะของเมลาโทนินและการควบคุมการผลิตในที่มืดและสว่าง

มีหลักฐานว่าเมลาโทนินสามารถสังเคราะห์ได้ในส่วนอื่นๆ ของร่างกาย (ผิวหนัง, ทางเดินอาหาร, เรตินา, ไขกระดูก, รก) ซึ่งทำหน้าที่ในลักษณะ autocrine หรือ paracrine (7) อย่างไรก็ตาม ยกเว้นต่อมไพเนียล โครงสร้างเหล่านี้มีส่วนทำให้ความเข้มข้นหมุนเวียนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพียงเล็กน้อย เนื่องจากหลังจากการตัดไพเนียล ระดับเมลาโทนินยังคงตรวจไม่พบ (8) ปัจจัยอื่นๆ ที่สำคัญอีกหลายประการ สรุปไว้ในตารางที่ 1 เกี่ยวข้องกับการหลั่งและการผลิตเมลาโทนิน (9,10)

ตารางที่ 1.

ปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อการหลั่งและการผลิตเมลาโทนินของมนุษย์ (9, 10)

ปัจจัยผลกระทบต่อเมลาโทนินความคิดเห็น
แสงสว่างการปราบปราม㸰 ลักซ์ ขาว 460-480 นาโนเมตร มีประสิทธิภาพสูงสุด
แสงสว่างการเปลี่ยนเฟส/ การซิงโครไนซ์ความยาวคลื่นสั้นมีประสิทธิภาพสูงสุด
เวลานอนเฟสกะส่วนหนึ่งรองจากการเปิดรับแสง
ท่าทาง↑ ยืน (กลางคืน)
ออกกำลังกาย↑ กะเฟสออกกำลังกายหนักๆ
ß-adrenoceptor-A↓ การสังเคราะห์ยาลดความดันโลหิต
5HT UI& #x02191 ฟลูโวซามีนผลการเผาผลาญ
NE UI↑ เปลี่ยนเวลายากล่อมประสาท
MAOA ฉัน↑ อาจเปลี่ยนเฟสยากล่อมประสาท
α-adrenoceptor-A↓ อัลฟ่า-1, ↑ อัลฟ่า-2
เบนโซไดอะซีพีนตัวแปร↓ ไดอะซีแพม, อัลปราโซแลมกลไก GABA
ฮอร์โมนเพศชายการรักษา
OC
เอสตราไดออล↓? ไม่ชัดเจน
รอบประจำเดือนไม่สอดคล้องกันหมดประจำเดือน
สูบบุหรี่การเปลี่ยนแปลงที่เป็นไปได้ ↑↓ ?
แอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับปริมาณ
คาเฟอีนความล่าช้าในการกวาดล้าง (ภายนอก)
แอสไพริน ไอบูโพรเฟน
Chlorpromazineผลการเผาผลาญ
เบนเซราไซด์ระยะเปลี่ยนที่เป็นไปได้ ผู้ป่วยพาร์กินสันอะโรมาติก อะมิโน-แอซิด ดีคาร์บอกซิเลส-I

ตัวย่อ: A: antagonist, U: uptake, I: inhibitor, MAO: monoamine oxidase, OC: oral contraceptives, 5HT: 5-hydroxytryptamine.

การควบคุมการสังเคราะห์เมลาโทนิน: ฮอร์โมนแห่งความมืด

จังหวะของการผลิตเมลาโทนินถูกสร้างขึ้นภายในและควบคุมโดยเครือข่ายยีนนาฬิกาที่มีปฏิสัมพันธ์ใน SCN ทวิภาคี (11) ความเสียหายที่เกิดกับ SCN นำไปสู่การสูญเสียจังหวะชีวิตส่วนใหญ่ จังหวะ SCN จะถูกซิงโครไนซ์กับ 24 ชั่วโมงโดยหลักแล้วโดยวัฏจักรของแสงและความมืดที่กระทำผ่านเรตินาและการฉายภาพเรติโนไฮโปทาลามิกไปยัง SCN ยิ่งในเวลากลางคืนนานเท่าใดระยะเวลาของการหลั่งก็จะนานขึ้นเท่านั้น และแสงจากตาจะทำหน้าที่ประสานจังหวะเป็น 24 ชั่วโมงและ เพื่อระงับการหลั่งเมื่อสิ้นสุดระยะมืดตามที่อธิบายไว้ข้างต้น การได้รับแสงเป็นปัจจัยที่สำคัญที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของต่อมไพเนียลและการหลั่งเมลาโทนิน ชีพจรของแสงรายวันที่มีความเข้มและระยะเวลาที่เหมาะสมในที่มืดคงที่ไม่เช่นนั้นก็เพียงพอที่จะเปลี่ยนเฟสและซิงโครไนซ์จังหวะเมลาโทนินเป็น 24 ชั่วโมง (12) ปริมาณแสงที่ต้องการในเวลากลางคืนเพื่อยับยั้งการหลั่งเมลาโทนินนั้นแตกต่างกันไปตามสายพันธุ์ ในมนุษย์ ความเข้มของแสงเต็มสเปกตรัม 2500 ลักซ์ (แสงในประเทศอยู่ที่ประมาณ 100 ถึง 500 ลักซ์) หรือแสงที่พึงประสงค์ในช่วงสีน้ำเงิน (460 ถึง 480 นาโนเมตร) จะต้องระงับเมลาโทนินอย่างสมบูรณ์ในเวลากลางคืนและเปลี่ยนจังหวะ แต่ความเข้มต่ำกว่า & #x0003c 200 ลักซ์อาจยับยั้งการหลั่ง (13-15) นอกจากนี้ ระดับของการรับรู้แสงระหว่างบุคคลมีความสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของการไม่สัมพันธ์กันของ circadian ตามเส้นเหล่านี้ คนตาบอดที่มีการรับรู้แสงโดยไม่รู้ตัวจะแสดงเมลาโทนินที่ซิงโครไนซ์อย่างผิดปกติและจังหวะอื่น ๆ ของ circadian (12,16,17) ผู้ทดลองที่ตาบอดบางคนยังคงมีเรติโนไฮโปทาลามิกที่ยังไม่บุบสลาย ดังนั้นจึงมีการตอบสนองของเมลาโทนินตามปกติแม้ว่าจะขาดการรับรู้แสงอย่างมีสติ (18,19) ดูเหมือนชัดเจนว่าต่อมไพเนียลที่ถูกฝังไว้ซึ่งไม่บุบสลายเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการเปลี่ยนแปลงช่วงแสงที่สมบูรณ์แบบ (20) เมลาโทนินทำหน้าที่เป็นสัญญาณพาราไครน์ภายในเรตินา โดยจะช่วยเพิ่มการทำงานของเรตินาในแสงที่มีความเข้มต่ำ โดยการกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงกลไกของแสงและให้วงปิดกับระบบไพเนียล-เรตินา-SCN เมื่อรวมกันแล้ว สิ่งเหล่านี้เป็นโครงสร้างพื้นฐานในการรับรู้และแปลงผลที่ไม่ใช่การมองเห็นของแสง และเพื่อสร้างจังหวะของเมลาโทนินโดยการตอบสนองเชิงลบแบบวงปิด (นาฬิกา, 𠇌ircadian locomotor ออกรอบ kaput” และ บีมาล ยีนคล้าย ARNT ของสมองและกล้ามเนื้อ) องค์ประกอบกระตุ้นเชิงบวก (ต่อ, และ ร้องไห้, ยีน 𠇌ryptochrome”) และองค์ประกอบเชิงลบ (CCG, ยีนที่ควบคุมด้วยนาฬิกา) ของการแสดงออกของยีนนาฬิกาใน SCN (รูปที่ 2)

รูปที่ 2

แผนภาพแสดงการควบคุมการผลิตและหน้าที่ของเมลาโทนิน โดยคำนึงถึงกลไกการจับเวลาตามฤดูกาลและรายวัน ตัวย่อ: SCN: suprachiasmatic nucleus, PVN: นิวเคลียส paraventricular, SCG: ปมประสาทปากมดลูกที่เหนือกว่า, NA: norepinephrine (noradrenalin), RHT: retino-hypothalamic-tract, CCG: ยีนที่ควบคุมด้วยนาฬิกา อ้างอิงจากแผนภาพต้นฉบับโดย Dr Elisabeth Maywood, MRC Laboratory of Molecular Biology, Neurobiology Division, Hills Road Cambridge, CB2 2QH, UK

เมลาโทนินเมตาบอลิซึม

เมื่อสังเคราะห์แล้ว เมลาโทนินจะถูกปล่อยโดยตรงไปยังการไหลเวียนของอุปกรณ์ต่อพ่วง (จับกับอัลบูมิน) และไปยัง CSF โดยไม่ถูกเก็บไว้ ในมนุษย์ ครึ่งชีวิตของเมลาโทนินในเลือดอยู่ที่ประมาณ 40 นาที และจะถูกเผาผลาญภายในตับ เปลี่ยนเป็น 6-ไฮดรอกซีเมลาโทนินโดยหลัก CYP1A2 และคอนจูเกตเป็น 6-sulfatoxymelatonin (aMT6s) เพื่อการขับปัสสาวะในภายหลัง การวัด aMT6s ของปัสสาวะเป็นตัวบ่งชี้ที่ดีของการหลั่งเมลาโทนิน เนื่องจากเป็นไปตามรูปแบบเดียวกันโดยมีค่าชดเชยประมาณ 2 ชั่วโมง (21) โดยรวมแล้วผู้หญิงมีค่าเมลาโทนินในพลาสมาในตอนกลางคืนสูงกว่าผู้ชายเล็กน้อย (22) โดยเฉลี่ย ระดับสูงสุดของเมลาโทนินในพลาสมาในผู้ใหญ่จะเกิดขึ้นระหว่าง 02.00 ถึง 04.00 น. และอยู่ที่ประมาณ 60 ถึง 70 pg/mL เมื่อวัดด้วยการทดสอบที่มีความจำเพาะสูง ความเข้มข้นในน้ำลายเช่นเดียวกับฮอร์โมนอื่น ๆ นั้นต่ำกว่าในพลาสมาสามเท่า ความเข้มข้นต่ำสุดที่ตรวจพบคือต่ำกว่า 5 pg/mL จังหวะเมลาโทนินในพลาสมา (จังหวะและแอมพลิจูด) มีความสัมพันธ์อย่างมากกับ aMT6s ของปัสสาวะ แม้ว่าจะมีความแปรปรวนมากในแอมพลิจูดของจังหวะระหว่างอาสาสมัคร แต่จังหวะเมลาโทนินปกติของมนุษย์นั้นสามารถทำซ้ำได้ในแต่ละวัน (รูปที่ 3 และ 4)

รูปที่ 3

ความเข้มข้นเฉลี่ยของเมลาโทนินในพลาสมา (สีดำ, N=133), น้ำลาย (สีน้ำเงิน, N=28) และ 6-sulphatoxymelatonin (aMT6s) ในปัสสาวะ (สีแดง, N=88) โดยใช้การวัดเรดิโออิมมูโนแอสเสย์ การแสดงแผนภาพของค่าเฉลี่ยปกติ (ชายและหญิงที่มีสุขภาพดีอายุมากกว่า 18 ปี) จากห้องปฏิบัติการของ Dr. Arendt

รูปที่ 4

เมลาโทนินในพลาสมาและ aMT6 ของปัสสาวะในตัวอย่างรายชั่วโมงเพื่อแสดงความล่าช้าในจังหวะของ aMT6 ในปัสสาวะเมื่อเปรียบเทียบกับเมลาโทนินในพลาสมา (ค่าเฉลี่ย/SEM, N=14)

การผลิตเมลาโทนินระหว่างการพัฒนาและตลอดชีวิต

เมื่อแรกเกิด ระดับเมลาโทนินแทบจะตรวจไม่พบ แหล่งเมลาโทนินในครรภ์เพียงแหล่งเดียวมาจากการไหลเวียนของรก ระดับเมลาโทนินในระบบไหลเวียนของสะดือของทารกในครรภ์สะท้อนให้เห็นถึงความแตกต่างระหว่างกลางวันและกลางคืนตามที่เห็นในการไหลเวียนของมารดา เมลาโทนินของมารดาส่งสัญญาณรอบเวลาชั่วขณะไปยังทารกในครรภ์ (เรียกว่า “mmaternal photoperiodic adaptative programming”) เพื่อเตรียม CNS เพื่อจัดการกับความผันผวนของกลางวัน/กลางคืนในสิ่งแวดล้อมหลังคลอดอย่างเหมาะสม จังหวะของเมลาโทนินปรากฏขึ้นในช่วง 2 ถึง 3 เดือนของชีวิต (23) ระดับที่เพิ่มขึ้นแบบทวีคูณจนถึงจุดสูงสุดตลอดชีวิตโดยเฉลี่ยในความเข้มข้นของเมลาโทนินในเด็กก่อนวัยอันควรในเด็กนั้นสัมพันธ์กับระยะวัยรุ่นของแทนเนอร์ (24) หลังจากนั้นการลดลงอย่างต่อเนื่องเกิดขึ้นถึงความเข้มข้นเฉลี่ยของผู้ใหญ่ในวัยรุ่นตอนปลาย (25,26) ค่าจะคงที่จนถึงอายุ 35 ถึง 40 ปี ตามด้วยแอมพลิจูดของจังหวะเมลาโทนินที่ลดลงและระดับที่ต่ำกว่าเมื่ออายุมากขึ้น นำไปสู่รูปแบบการนอนหลับและตื่นที่กระจัดกระจาย ในคน & # x0003e90 ปีระดับเมลาโทนินน้อยกว่า 20% ของความเข้มข้นของผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาว (27) การลดลงของการผลิตเมลาโทนินที่เกี่ยวข้องกับอายุนั้นเกิดจากสาเหตุหลายประการ การกลายเป็นปูนของต่อมไพเนียลตั้งแต่อายุยังน้อย และการด้อยค่าของเส้นประสาท noradrenergic ต่อต่อมหรือความสามารถในการตรวจจับแสง (ม่านตา ต้อกระจก) (1,28) ที่น่าสนใจคือ การตัดไพน์อเล็กโตมัย (pinealectomy) ช่วยเร่งกระบวนการชราภาพ และรายงานหลายฉบับแนะนำว่าเมลาโทนินมีคุณสมบัติในการต่อต้านวัย (29)


เมลาโทนินและโรคหัวใจและหลอดเลือด: ภูมิหลังทางพันธุกรรม

ความผิดปกติของจังหวะการเต้นของหัวใจนั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด [109] แต่การจัดการกับปัญหาเหล่านี้เป็นสิ่งที่ท้าทายเนื่องจากฮอร์โมนสำคัญในร่างกาย เช่น เมลาโทนิน ถูกปรับโดยตัวแปรหลายอย่าง รวมถึงปัจจัยทางพันธุกรรมและโดยเฉพาะอย่างยิ่งสิ่งแวดล้อม การตรวจสอบล่าสุดจำนวนหนึ่งได้แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงในจังหวะของเมลาโทนิน circadian อาจเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ของหัวใจและหลอดเลือดที่ไม่พึงประสงค์และอาจมีอิทธิพลต่ออาการทั่วไปของความผิดปกติของการเผาผลาญ [110] ทรานสคริปโทมมากถึง 10% อาจอยู่ภายใต้การควบคุมของนาฬิกาชีวิต [ 111 ] การทำความเข้าใจการมีส่วนร่วมเฉพาะที่เมลาโทนินในบริบทนี้อาจได้รับความช่วยเหลือจากข้อเท็จจริงที่ว่าต้นทุนของการวิเคราะห์ดีเอ็นเอได้ลดลงเมื่อเร็วๆ นี้ [ 112, 113 ]

ความแปรปรวนที่เด่นชัดของการผลิตเมลาโทนินโดยต่อมไพเนียลอาจเป็นเพราะการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสสำหรับเอ็นไซม์ที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ทางเมลาโทนิน [เช่น arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) และทริปโตเฟนไฮดรอกซีเลส 1 (TPH1)] ในกรณีของยีน AANAT มีการอธิบายการเข้ารหัสแบบ single-nucleotide polymorphisms (SNPs) สิบเอ็ดตัว โดยหกตัวมีหน้าที่คล้ายคลึงกัน และห้าเป็นตัวแทนของการกลายพันธุ์ missense ที่มีกรดอะมิโนหนึ่งตัวแทนที่ด้วยอีกตัวหนึ่ง [114] Hohjoh และคณะ [ 115 ] แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่าง SNP rs28936679 ในยีน AANAT และกลุ่มอาการระยะการนอนหลับที่ล่าช้า นอกจากนี้ SNP rs10488682 ที่ตั้งอยู่ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของ TPH1 นั้นเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์เมลาโทนิน [ 116 ] photoneuroendocrine ที่ไม่สมบูรณ์ซึ่งเกิดจากการขาดยีนหรือการกลายพันธุ์ของเอนไซม์เหล่านี้อาจทำให้เกิดความไม่สมดุลที่ร้ายแรงในปฏิกิริยาทางเคมีระหว่าง serotonin, progesterone, catecholamines และแคลเซียมภายในเซลล์ เรื่องนี้เน้นย้ำถึงความจริงที่ว่าการปล่อยเมลาโทนินที่ไม่เหมาะสมในร่างกายอาจนำไปสู่โรคหลอดเลือดหัวใจเนื่องจากระดับฮอร์โมนอื่นๆ ที่ผิดปกติ (เช่น ระดับอัลโดสเตอโรนที่สูงอย่างผิดปกติส่งผลต่อความดันโลหิตผ่านการกักเก็บน้ำ) [117] มีรายงานว่าระดับเมลาโทนินลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ที่ตกเป็นเหยื่อของการเสียชีวิตอย่างกะทันหันของทารกเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่จับคู่อายุกับผู้ที่ตกเป็นเหยื่อกลุ่มอาการเสียชีวิตของทารกที่ไม่กะทันหัน [118] มีการตั้งสมมุติฐานว่าการกำเนิดของเมลาโทนินที่ล่าช้าเป็นความท้าทายสำหรับทารกแรกเกิดที่มีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตอย่างกะทันหันของทารกเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีนหรือการตอบสนองของหัวใจที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะ [119] การขาดเมลาโทนินอาจเพิ่มความไม่มั่นคงทางไฟฟ้าของหัวใจในช่วงเวลาการนอนหลับ ข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการตรวจคัดกรองทางพันธุกรรมในทารกแรกเกิดที่มีความเสี่ยงต่อความผิดปกติของหัวใจอาจมีความสำคัญในกลยุทธ์การออกแบบป้องกัน

ตัวรับเมมเบรนที่ควบคู่โปรตีน G สองตัวสำหรับเมลาโทนินได้รับการโคลนและระบุว่าเป็น MTNR1A (MT1) และ MTNR1B (MT2) [ 120 ] ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ตัวรับเมลาโทนินเหล่านี้แสดงออกในเนื้อเยื่อส่วนกลางและอุปกรณ์ต่อพ่วงส่วนใหญ่ รวมถึงระบบหัวใจและหลอดเลือด [ 121, 122] ตัวรับเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกันของลำดับระดับสูงกับตัวรับโปรตีนคู่ G 50 (GPR50) ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการไกล่เกลี่ยผลภายในเซลล์ของสารสื่อประสาทและฮอร์โมนจำนวนมาก รวมทั้งเมลาโทนิน [123] มีการเข้ารหัส SNPs เก้ารายการในยีน MTNR1A (5 missenses, 3 synonymous และ 1 insertion) และอีกเก้าการเข้ารหัส SNPs ในยีน MTNR1B (7 missenses และ 2 synonymous) SNPs เหล่านี้อาจเกี่ยวข้องกับตัวรับเมลาโทนินที่มีประสิทธิภาพน้อยกว่าและรูปแบบการแสดงออกที่เฉพาะเจาะจง โดยเน้นถึงความเป็นไปได้ของเส้นทางการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจและการรักษาเชิงป้องกันที่อาจเกิดขึ้น

วิธีการแบบสองขั้นตอน การเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมตามด้วยการสร้างจีโนไทป์ SNP แบบคัดเลือก ถูกนำมาใช้เป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพสำหรับการปรับแต่งยาเฉพาะบุคคลโดยการระบุบุคคลที่มีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดสูง ข้อจำกัดที่สำคัญคือจำนวนเล็กน้อยของเครื่องหมายที่เกี่ยวข้องกับเมลาโทนินที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์อิสระอย่างต่อเนื่อง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อความสัมพันธ์ของโรคในสัดส่วนที่มากอาจมีความเฉพาะเจาะจงของประชากร หรือมีแนวโน้มว่าเป็นเพราะโอกาส การค้นหาความแปรปรวนทางพันธุกรรมของเส้นทางเมลาโทนินที่เชื่อมโยงกับโรคอ้วนและภาวะก่อนเป็นเบาหวานนั้นมีความเกี่ยวข้องอย่างชัดแจ้งกับความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือด รวมถึงความดันโลหิตสูงและหลอดเลือด ซึ่งเป็นผลมาจากผลกระทบของ SNPs ภายใน MTNR1B locus [124] การศึกษาล่าสุดเกี่ยวกับบุคคลที่มีอัลลีล G รองของ SNP rs10830963 ในยีน MTNR1B เปิดเผยว่าชนิดย่อยของตัวรับเมลาโทนินนี้สัมพันธ์กับระดับน้ำตาลที่สูงขึ้นและความเสี่ยงต่อโรคเบาหวานเพิ่มขึ้น [125-127] ท่ามกลางความผันแปรทางสรีรวิทยาจำนวนหนึ่ง SNP rs1562444 ตั้งอยู่ในพื้นที่ 3′- ที่ไม่ได้แปลของ MTNR1B อาจเกี่ยวข้องกับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์โดยการเปลี่ยนการแสดงออกที่เหมาะสมหรือการพับอาร์เอ็นเอ [128] นอกจากนี้ การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างจีโนมทั้ง 3 แห่งระบุ SNP สองรายการใน MTNR1B (rs1387153, rs10830963) ที่ทำนายความไวต่อโรคเบาหวานประเภท 2 [129].

สิ่งเหล่านี้อาจเป็นตัวอย่างที่ดีว่าจีโนไทป์ต่างๆ ที่ส่งผลต่อการผลิตเมลาโทนินหรือการทำงานของตัวรับอาจเป็นประโยชน์ต่อการเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจอย่างไรเมื่อพิจารณาจากผลเล็กน้อยของตัวแปรทั่วไปที่มีส่วนทำให้เกิดลักษณะที่ซับซ้อนเหล่านี้

จุดมุ่งหมายของการศึกษาต่อเนื่องคือการระบุความหลากหลายของยีนที่ให้ความไวต่อการอักเสบ การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิต หรือแม้แต่ผลกระทบต่อประสิทธิภาพการรักษาของยารักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดโดยเฉพาะ [130,131] เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการระบุ SNP สองชนิด (rs10455872 และ rs3798220) ที่ locus encoding Lp(a) lipoprotein ซึ่งเกี่ยวข้องอย่างยิ่งกับทั้งระดับ Lp(a) lipoprotein ที่เพิ่มขึ้นและความเสี่ยงสูงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ [ 132 ] อย่างไรก็ตาม ยังมีผลลัพธ์ที่บ่งชี้ว่า SNPs ในยีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับเมลาโทนิน (GPR50) อาจเกี่ยวข้องกับการหมุนเวียนไตรกลีเซอไรด์และระดับไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง [133] และผลการวิจัยเพิ่มเติมชี้ให้เห็นว่าเมลาโทนินอาจยับยั้งการทำงานของไลโปโปรตีนไลเปส [ 134 ].

สุดท้าย เป็นเรื่องที่ควรค่าแก่การเน้นว่าเราได้ประเมินความสัมพันธ์ระหว่างความหลากหลายของโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับ C เช่น 1059G>C, rs1800947 และ MTNR1A (G166E, rs28383653) เพื่อตรวจสอบว่า SNP ทั้งสองนี้เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันหรือไม่ เราได้ทำการศึกษาแบบ case-control ในผู้ป่วย 300 รายติดต่อกันที่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันและกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี 250 ราย (ข้อมูลที่ไม่ได้เผยแพร่) สำหรับการตรวจสอบการเชื่อมโยงนี้ เรากำลังตรวจสอบแผงหัวข้อที่ใหญ่ขึ้นสำหรับชุดเครื่องหมายที่ขยายออกไป ซึ่งรวมถึงตัวแปรทางพันธุกรรมหลายตัวของวิถีทางเมลาโทนิน ข้อมูลของ SNPs ใหม่อาจเชื่อมโยงกับปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดขั้นสูง หรืออย่างน้อยก็เพื่อเสนอวิธีการใหม่ในการรักษาภาวะหัวใจและหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับนาฬิกาชีวิต นอกจากนี้ ความเกี่ยวข้องของความหลากหลายที่ระบุกับโครงสร้างหรือหน้าที่ของโปรตีนจะต้องให้ข้อมูลเชิงลึกบางประการเกี่ยวกับกลไกทางพยาธิวิทยาที่อาจสนับสนุนกลุ่มอาการหัวใจและหลอดเลือดต่างๆ


ผลลัพธ์

การเริ่มมีอาการและระยะเวลาของเมลาโทนินได้รับผลกระทบจากการได้รับแสงในห้องในตอนเย็น

ในการศึกษาที่ 1 เปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงในโปรไฟล์ของเมลาโทนินภายในอาสาสมัคร (n = 104) ที่ได้รับแสงในห้องหรือแสงสลัวก่อนนอน (รูปที่ 1) ในห้องที่มีแสงน้อย การเริ่มมีอาการของเมลาโทนินเกิดขึ้น 23 นาที (IQR, 1 ชั่วโมง 36 นาที) ก่อนกำหนดการนอนหลับ ในขณะที่ในแสงสลัว เมลาโทนินเริ่มมีอาการ 1 ชั่วโมง 57 นาที (IQR, 1 ชั่วโมง 16 นาที) ก่อนเวลาเข้านอนที่กำหนด (NS < 0.05, รูปที่ 2A และตารางที่ 1) ในทางตรงกันข้าม ระยะเวลาของการชดเชยเมลาโทนินไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างแสงในห้องและสภาพแสงน้อย ดังนั้น เนื่องจากผลกระทบต่อการเกิดเมลาโทนิน การเปิดรับแสงในห้องก่อนเข้านอนทำให้ระยะเวลาของเมลาโทนินสั้นลง 1 ชม. 32 นาที (IQR, 1 ชม. 6 นาที) เมื่อเทียบกับการสัมผัสกับแสงสลัว (8 ชม. 45 นาที) vs. 10 ชม. 17 นาที NS < 0.05 รูปที่ 2B และตารางที่ 1)

ต่อไป เราตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงของจังหวะเวลาของการเริ่มต้นและการชดเชยของเมลาโทนินในผู้เข้าร่วมแต่ละคน We found that 99.0% of participants (103 of 104) exhibited an earlier melatonin onset in dim light (d 3) vs. room light (d 2), and 78.6% of these individuals exhibited an earlier onset by more than an hour ( Fig. 2C). In contrast, only 58.6% of participants showed an earlier melatonin offset in dim light vs. room light, indicating that melatonin offset was not affected by the difference in lighting conditions ( Table 1 and Fig. 2D). During two cycles of exposure to dim light, most participants showed a small daily delay (∼12 min) in the timing of melatonin onset and offset, 78.9 and 67.3% of individuals, respectively ( Fig. 2, E and F), which is consistent with the longer-than-24-h intrinsic period of the human circadian system reported in previous studies ( 34).

To determine the effect of room light exposure on melatonin concentration before sleep, we compared the AUC for melatonin measured on d 2 (<200 lux) vs. d 3 (<3 lux). In dim light, the onset of nocturnal melatonin secretion occurred before scheduled sleep in 98% of participants (102 of 104). In these individuals, exposure to room light from the onset of melatonin until bedtime reduced melatonin concentration by 71.4% (IQR, 32.2%) relative to exposure to dim light 24 h later (NS < 0.001, Fig. 3). In contrast, exposure to room light after awakening did not reduce melatonin levels (NS = 0.802) in participants whose melatonin offset occurred after scheduled wake time in dim light (n = 64).

Exposure to room light suppresses melatonin during the usual hours of sleep

To test directly whether the later melatonin onset that we observed in room light was due to melatonin suppression, in study 2, we examined the melatonin rhythm under constant routine conditions in room light (n = 5, <200 lux) ( Fig. 4). Compared with the melatonin rhythm observed when participants slept in darkness, exposure to room light during the normal hours of sleep suppressed melatonin strongly in four of five individuals (percent suppression: 92.5, 90.9, 79.6, 76.9, and 29.3%). In another group of participants (n = 8) who were exposed to a slightly higher level of ambient light (∼200 lux at the level of the eyes), there was robust melatonin suppression in seven of eight individuals (percent suppression: 87.6, 87.1, 73.7, 62.7, 54.2, 53.0, 51.1, and −1.3%). Hence, in 11 of 13 trials, exposure to room light in participants who were kept awake during the usual hours of sleep suppressed melatonin by more than half the amount measured during sleep in darkness.


What mechanism suppresses melatonin release in humans? - ชีววิทยา

The pineal gland or epiphysis synthesizes and secretes melatonin , a structurally simple hormone that communicates information about environmental lighting to various parts of the body. Ultimately, melatonin has the ability to entrain biological rhythms and has important effects on reproductive function of many animals. The light-transducing ability of the pineal gland has led some to call the pineal the "third eye".

Anatomy of the Pineal Gland

The pineal gland is a small organ shaped like a pine cone (hence its name). It is located on the midline, attached to the posterior end of the roof of the third ventricle in the brain. The pineal varies in size among species in humans it is roughly 1 cm in length, whereas in dogs it is only about 1 mm long. To observe the pineal, reflect the cerebral hemispheres laterally and look for a small grayish bump in front of the cerebellum. The images below shows the pineal gland of a horse in relation to the brain.

Histologically, the pineal is composed of "pinealocytes" and glial cells. In older animals, the pineal often is contains calcium deposits ("brain sand").

How does the retina transmit information about light-dark exposure to the pineal gland? Light exposure to the retina is first relayed to the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, an area of the brain well known to coordinate biological clock signals. Fibers from the hypothalamus descend to the spinal cord and ultimately project to the superior cervical ganglia, from which post-ganglionic neurons ascend back to the pineal gland. Thus, the pineal is similar to the adrenal medulla in the sense that it transduces signals from the sympathetic nervous system into a hormonal signal.

Melatonin: Synthesis, Secretion and Receptors

The precursor to melatonin is serotonin, a neurotransmitter that itself is derived from the amino acid tryptophan. Within the pineal gland, serotonin is acetylated and then methylated to yield melatonin.

Synthesis and secretion of melatonin is dramatically affected by light exposure to the eyes. The fundamental pattern observed is that serum concentrations of melatonin are low during the daylight hours, and increase to a peak during the dark.

Examples of the circadian rhythm in melatonin secretion in humans is depicted in the figure to the right (adapted from Vaughn, et al, J Clin Endo Metab 42:752, 1976). The dark gray bars represent night, and serum melatonin levels are shown for two individuals (yellow versus light blue). Note that blood levels of melatonin are essentially undetectable during daytime, but rise sharply during the dark. Very similar patterns are seen in other species. The duration of melatonin secretion each day is directly proportional to the length of the night.

The mechanism behind this pattern of secretion during the dark cycle is that activity of the rate-limiting enzyme in melatonin synthesis - serotonin N-acetyltransferase (NAT) - is low during daylight and peaks during the dark phase. In some species, circadian changes in NAT activity are tightly correlated with transcription of the NAT messenger RNA, while in other species, post-transcriptional regulation of NAT activity is responsible. Activity of the other enzyme involved in synthesis of melatonin from serotonin - the methyltransferase - does not show regulation by pattern of light exposure.

Two melatonin receptors have been identified from mammals (designated Mel1A and Mel1B) that are differentially expressed in different tissues and probably participate in implementing differing biologic effects. These are G protein-coupled cell surface receptors. The highest density of receptors has been found in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, the anterior pituitary (predominantly pars tuberalis) and the retina. Receptors are also found in several other areas of the brain.

Melatonin is synthesized not only in the pineal gland, but in a broad range of other tissues. It is also present in all microorganisms, animals and plants, consumption of which additional sources of melatonin.

Biological Effects of Melatonin

Melatonin has important effects in integrating photoperiod and affecting circadian rhythms. Consequently, it has been reported to have significant effects on reproduction, sleep-wake cycles and other phenomena showing circadian rhythm.

Effects on Reproductive Function

Seasonal changes in daylength have profound effects on reproduction in many species, and melatonin is a key player in controlling such events. In temperate climates, animals like hamsters, horses and sheep have distinct breeding season. During the non-breeding season, the gonads become inactive (e.g males fail to produce sperm in any number), but as the breeding season approaches, the gonads must be rejuvenated. Photoperiod - the length of day vs night - is the most important cue allowing animals to determine which season it is. As you've probably deduced by now, the pineal gland is able to measure daylength and adjust secretion of melatonin accordingly. A hamster without a pineal gland or with a lesion that prevents the pineal from receiving photoinformation is not able to prepare for the breeding season.

The effect of melatonin on reproductive systems can be summarized by saying that it is anti-gonadotropic. In other words, melatonin inhibits the secretion of the gonadotropic hormones luteinizing hormone and follicle stimulating hormone from the anterior pituitary. Much of this inhibitory effect seems due to inhibition of gonadotropin-releasing hormone from the hypothalamus, which is necessary for secretion of the anterior pituitary hormones.

One practical application of melatonin's role in controlling seasonal reproduction is its use to artificially manipulate cycles in seasonal breeders. For example, sheep that normally breed only once per year can be induced to have two breeding seasons by treatment with melatonin.

Effects on Sleep and Activity

Melatonin is probably not a major regulator of normal sleep patterns, but undoubtedly has some effect. One topic that has generated a large amount of interest is using melatonin alone, or in combination with phototherapy, to treat sleep disorders. There is some indication that melatonin levels are lower in elderly insomniacs relative to age matched non-insomniacs, and melatonin therapy in such cases appears modestly beneficial in correcting the problem.

Another sleep disorder is seen in shift workers , who often find it difficult to adjust to working at night and sleeping during the day. The utility of melatonin therapy to aleviate this problem is equivocal and appears not to be as effective as phototherapy. Still another condition involving disruption of circadian rhythms is jet lag . In this case, it has repeatedly been demonstrated that taking melatonin close to the target bedtime of the destination can alleviate symptoms it has the greatest beneficial effect when jet lag is predicted to be worst (e.g. crossing many time zones).

In various species, including humans, administration of melatonin has been shown to decrease motor activity, induce fatigue and lower body temperature, particularly at high doses. The effect on body temperature may play a significant role in melatonin's ability to entrain sleep-wake cycles, as in patients with jet lag.

Other Effects of Melatonin

One of the first experiments conducted to elucidate the function of the pineal, extracts of pineal glands from cattle were added to water containing tadpoles. Interestingly, the tadpoles responded by becoming very light in color or almost transparent due to alterations in melanin pigment distribution. Although such cutaneous effects of melatonin are seen in a variety of "lower species", the hormone does not have such effects in mammals or birds.

Melatonin Supplementation

Melatonin is readily absorbed after consumption and dietary supplements containing melatonin are useful in some circumstances, including adult sleep disorders and jet lag. Additionally, there is increasing evidence that melatonin protects against a variety of cardiovascular diseases and that supplementation, especially in the elderly, who have decreased endogenous synthesis, may be useful as a cardioprotective. Some caution is required - there have been instances of children becoming ill after consumption of melatonin gummies candy.

References and Reviews

  • Jiki Z, Lacour S, Nduhirabandi F. Cardiovascular benefits of dietary melatonin: A myth or a reality? Front Physiol 2018 9:528-45.
  • Holst SC, Valomon A, Landolt H. Sleep pharmacogenetics: Personalized sleep-wake therapy. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2016 56:577-603.
  • Xie Z, Chen F, Wa L, etc. A review of sleep disorders and melatonin. Neurol Res 2017 39:559-565.